Abstract
Tabet af evnen til at lære og huske er et fremtrædende træk ved demens, som rammer millioner af mennesker over hele verden, enten på grund af neurodegenerative sygdomme eller hjerneskader. Selv om der er mange oplysninger kendt om den involverede patologi, er behandlingen i bedste fald stadig vanskelig at finde. Det sorte frø Nigella sativa er historisk og religiøst blevet brugt i tusindvis af år til forebyggelse og behandling af mange forskellige sygdomme. Denne oversigtsartikel ser på Nigella sativa og dens potentielle rolle i forbindelse med at lette indlæring og hukommelse. Den mulige anvendelse af dette frøekstrakt eller forbindelser, der er isoleret fra det, såsom thymoquinon, til behandling af beskadiget nervevæv i hjernen, diskuteres. De beviser, der præsenteres i denne artikel, synes at understøtte hypotesen om, at denne plante og/eller dens bioaktive bestanddele kan forbedre indlæring og hukommelse i forbindelse med sundhed og sygdom hos dyr og mennesker.
1. Nigella sativa Historie og dens betydning
Som et etableret historisk og religionsbaseret middel mod vidt forskellige sundhedsproblemer er Nigella sativa (NS), som tilhører familien Ranunculaceae, et af de plantelægemidler, der er blevet grundigt undersøgt og får verdensomspændende anerkendelse . NS er en indfødt tokimbladet plante i Sydeuropa, Nordafrika og Lilleasien, og den dyrkes i vid udstrækning i Pakistan og Indien og er således blevet en traditionel medicinsk plante i regionen. I løbet af årene har indvandring bidraget til, at dyrkningen af planten har spredt sig i stor udstrækning til hele Østeuropa og Nordamerika. Den er også kendt som den sorte frø, fordi frøene bliver sorte, når de udsættes for luft . I det muslimske samfund kaldes denne plante Habbatus Sauda, Alhabahat Alsawda og Alkamoun Alaswad med henvisning til frøenes farve . I nogle andre dele af verden er den også kendt som Shuniz, Khodhira, sort spidskommen eller sort kommen .
NS har en lang historie af folkloristisk brug i forskellige civilisationer og er blevet anerkendt som en “mirakelkur” for sin evne til at behandle forskellige sygdomme og hjælpe kroppen i dens egen naturlige helbredelsesproces . I gamle tekster og historiske dokumenter er NS blevet nævnt som en bemærkelsesværdig helbreder for en række lidelser . Arkæologiske beviser for den tidligste dyrkning af NS er sparsomme, men der er undersøgelser, som rapporterer, at NS-frø er fundet på flere steder i det gamle Egypten, herunder i Tutankhamons grav. Det er også kendt som en skønhedshemmelighed siden oldtiden, da dronning Nefertiti, der blev rost for sin udsøgte hudfarve, var en hengiven bruger af NS olie . Den tidligste skriftlige henvisning findes i Esajas’ bog i Bibelen, hvor det omtales som “Ketzah” på hebraisk, et krydderi til brød og kager .
For det muslimske samfund skyldes den traditionelle brug af det først og fremmest den autentiske profetiske udtalelse om, at NS er en kur mod alt, undtagen døden; den blev citeret af en berømt muslimsk lærd, Al-Bukhari . Således er NS’s forherligede status blandt det muslimske samfund som Habbat Albarakah, hvor udtrykket “Albarakah” betegner dens “velsignede” status . Desuden har forskellige muslimske lærde også givet rigelig kredit til NS’s helbredende egenskaber og dermed til dens betydning i traditionen om “profetisk medicin”. Den persiske læge og filosof Ibn Sina, almindeligvis kendt i Vesten som Avicenna, havde nævnt NS i sin berømte medicinske afhandling “Canon of Medicine”, der betragtes som et varemærke i den menneskelige medicins historie og blev brugt som den vigtigste medicinske tekst indtil det 17. århundrede i Europa. I sine skrifter anførte han, at NS har forebyggende og genoprettende egenskaber, da det stimulerer kroppens energi og hjælper med at komme sig efter træthed eller modløshed. Ibn Sina anbefalede også NS som et middel mod feber, forkølelse, hovedpine, tandpine, hudsygdomme, sår, svamp, parasitter og orme samt mod bid og stik fra giftige dyr .
NS er blevet rapporteret at have mange terapeutiske egenskaber såsom immunopotentiering, bronkodilatation, og at være antitumor, antihistaminisk, antidiabetisk, antihypertensiv, antiinflammatorisk, antimikrobiel, hepatoprotektiv og gastroprotektiv, som tilskrives dens quinonbestanddele i frøene . Identifikationen af NS’s terapeutiske egenskaber kom fra undersøgelser på forskellige områder, der begyndte i begyndelsen af 1970’erne . Ikke desto mindre er der forholdsvis få undersøgelser, der videnskabeligt understøtter dens positive rolle i behandlingen af lidelser relateret til centralnervesystemet (CNS). I betragtning af de betydelige antioxidante, antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaber kan indtagelse af NS imidlertid være en af de lovende sundhedsstrategier til at hjælpe med at forebygge oxidativ skade på celler, især i hjerneområder, der er relateret til hukommelsesfunktioner . I denne oversigtsartikel ses der således på NS og dens potentielle rolle i forbindelse med fremme af indlæring og hukommelse. Den mulige anvendelse af dette frøekstrakt eller forbindelser, der er isoleret fra det, såsom thymoquinon (TQ), til behandling af neurodegenerative sygdomme diskuteres. De beviser, der præsenteres i denne artikel, synes at understøtte hypotesen om, at denne plante og/eller dens bioaktive bestanddele kan forbedre indlæring og hukommelse ved sundhed og sygdom hos dyr og mennesker.
2. Bioaktive bestanddele af Nigella sativa
Litteraturen afslørede, at det fra gammel tid har været kendt, at den medicinsk betydningsfulde komponent i NS-planten er Nigella sativa-olien (NS olie) (Figur 1). NS oliens effektivitet tilskrives for det meste dens quinonbestanddele i NS’s faste og æteriske olie, som især er udstyret med thymoquinon (TQ), en betydelig bioaktiv bestanddel, der udgør 30-48 % af de samlede forbindelser . Andre funktionelle komponenter i NS olien omfatter p-cymen, carvacrol, thymohydroquinon (THQ), dihydrothymoquinon (DHTQ), α-thujene, thymol, t-anethol, β-pinen, α-pinen og γ-terpinene.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Af disse har TQ fået mest opmærksomhed og tilskrives for det meste de lærings- og hukommelsesforbedrende virkninger af NS. Det er blevet vist at forbedre diabetes-induceret kognitiv tilbagegang ved at forhindre oxidativt stress . TQ er også blevet rapporteret til at genoprette oxidativ balance, mitokondriel dysfunktion og kolinesteraseaktivitet forårsaget af Aβ-administration til PC 12-celler . Det udviste en neuroprotektive virkning i hippocampale skiver og dyrkede primære neuroner fra rotter behandlet med Aβ . Det er endvidere vist at hæmme apoptose induceret af Aβ i primære dyrkede cerebellare granule-neuroner . Desuden er TQ og THQ normalt til stede i form af glykosidisk bundne aglyconer, som let krydser blod-hjernebarrieren, og som derfor muligvis er relateret til deres neuroprotektive virkninger . TQ har også vist sig at hæmme ikke-enzymatisk peroxidation i fosfolipidliposomer i oksehjernen med en 10 gange højere styrke end NS olie . Samlet set synes TQ at være den vigtigste neuroprotektive bestanddel i NS olie.
De andre bioaktive forbindelser, dvs. thymol og carvacrol, dæmpede også Aβ- og scopolamin-inducerede kognitive forringelser hos rotter . Begge de førnævnte bioaktive forbindelser sammen med γ-terpinene og p-cymene har vist sig at hæmme acetylcholinesteraseaktiviteten, mens γ-terpinene alene viser sig at være en god hæmmer af lipidperoxidation . Et nutraceutisk lægemiddel, der indeholder thymol og p-cymene, er blevet patenteret for kognitive forbedrende egenskaber . Det ser derfor ud til, at de kolinerge modulerende egenskaber ved NS kan være formidlet af andre bestanddele end TQ.
Flavonoider er til stede i NS-frø og er blevet undersøgt i vid udstrækning . Nye beviser tyder på, at flavonoider er i stand til at fremkalde forbedringer i hukommelse, indlæring og kognition. Flavonoider har vist sig at modulere kritiske neuronale signalveje, der er involveret i hukommelsesprocesser, og derfor er det sandsynligt, at de påvirker synaptisk plasticitet og langtidspotentieringsmekanismer (LTP), som i vid udstrækning betragtes som en mekanisme for hukommelse . Kort sagt er flavonoidinducerede forbedringer i adfærd blevet forbundet med specifikke ændringer i proteinekspression i hippocampus. Hippocampal forhøjelse af NR2B-holdig N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptor på synaptiske steder er korreleret med niveauerne af adhæsionsmolekylet af polysialylated form af neural adhæsionsmolekylet (PSA-NCAM) i dentate gyrus af hippocampus, med begge proteiner forbundet med effektiv og vedvarende LTP og rumlig indlæring .
3. Virkninger af Nigella sativa på læring og hukommelse
Læring og hukommelse er de vigtigste eksekutive funktioner, der udføres af den menneskelige hjerne, hvis tab er et fremtrædende træk ved demens. Demens kan være forårsaget af aldring, fysiske og/eller kemiske skader eller neurodegenerative sygdomme, som i de fleste tilfælde vil påvirke kvaliteten af indlæring og hukommelse hos de berørte personer. Sidstnævnte omfatter sundhedsproblemer som Alzheimers sygdom (AD) eller Parkinsons sygdom (PD), som er karakteriseret ved ophobning af proteinaggregater på overfladen eller inde i neuronerne. Forstyrrelser, som forårsager oxidativ stress og forhøjede kortisolniveauer, kan føre til neurodegeneration, som efterfølgende kan medføre et fald i de kognitive evner. Ethvert kemisk, naturligt eller syntetisk stof, der forbedrer hjernens eksekutive funktioner, er af enorm klinisk betydning.
I sammenligning med undersøgelser, der omfatter andre plantematerialer, er der kun få etablerede rapporter om virkningerne af NS-frø og/eller dets bestanddele på CNS og på adfærdsmæssige handlinger, hvoraf de fleste fokuserede på den rumlige hukommelse . Rumlig hukommelse omfatter hukommelse for rumlig information, hvormed hjernen fungerer ved at genkende, kodificere, lagre og genfinde information om objekter eller ruter. Den har arbejdshukommelses- og referencehukommelseskomponenter og er normalt forbundet med udforskende adfærd og nysgerrighed, som repræsenterer behovet for at erhverve oplysninger, når man står over for nye miljøer .
Det er velkendt, at kolinerge neuroner degenereres i AD, og især acetylcholin (ACh) som en neurotransmitter spiller en rolle i at lette læring og hukommelse, og derfor vil dens nedsatte frigivelse resultere i hukommelsesforringelse. Derfor er forhøjelse af ACh via hæmning af dets nedbrydning ved acetylcholinesterase (AChE) en af de strategier, der i øjeblikket anvendes til behandling af sygdommen. Farmakologiske undersøgelser viste, at NS er involveret i AChE-hæmningsaktiviteten, som er det vigtigste enzym, der er involveret i hydrolysen af Ach, og dermed bevarer dets virkninger i forbindelse med kodning af nye erindringer.
3.1. Undersøgelser på dyr
Involveringen af den centrale kolinerge forstærkning (via AChE-hæmning) afspejles af den lindrende virkning af NS hydroalkoholisk ekstrakt mod scopolamininduceret amnesi . Den mnemoniske virkning, kolinerge modulation og oxidativ stressafbødning blev tilskrevet olien i NS . En undersøgelse har også rapporteret, at ekstrakt af NS kunne forhindre scopolamininduceret hukommelsesunderskud hos rotter, da dyrene viste bedre præstationer i passiv undgåelsestestest og nedsat AChE-aktivitet i hippocampus- og cortexvæv i hjernen . Efter scopolaminadministration nedsatte den NS behandlede gruppe AChE-aktiviteten og oxidativ stress i hjernebarkvæv hos rotter, hvilket fremgik af et signifikant fald i total sulfhydryl (SH) og stigning i malondialdehyd (MDA) og thiolkoncentrationer . Det er værd at bemærke, at NS olie havde en tendens til at efterligne virkningerne af donepezil, en AChE-hæmmer, som er kendt for at have positive virkninger ved at mindske MDA og indholdet af tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) i hjernen samt øge glutathionindholdet i hjernen. Oral forbehandling af NS olie kunne signifikant vende den amnestiske virkning af scopolamin-induceret underskud af rumlig og ikke-spatial arbejdshukommelsesforringelse i henholdsvis T-maze alternation opgave og objektgenkendelsestestest . Induceret neurotoksicitet af Aβ-peptid, en proteintype, der almindeligvis akkumuleres i AD, kunne beskyttes af NS olie og dens vandige fraktion via antioxidantvirkning i rotte primære cerebellære neuroner . Dens olie viste endvidere gavnlig virkning på hukommelsen i dyremodel af kronisk hypoperfusion uden at ændre hippocampusplasticiteten og bevare de ultrastrukturelle bestanddele . Der er også draget nogle konklusioner fra værker udført på diabetes, som er karakteriseret ved hyperglykæmi, og som rapporteres at være forbundet med kognitiv tilbagegang. En undersøgelse udført af Khan og kolleger har vist, at TQ, det aktive princip i NS, har neuroprotektive egenskaber på kognitiv svækkelse og relaterede demenssygdomme . Rotter, der blev forbehandlet med 3 mg/kg kropsvægt af TQ i 15 dage efter streptozotocin- (STZ-) induceret kognitiv svækkelse, viste sig at nedsætte latenstiden og banelængden i Morris Water Maze (MWM)-adfærdstesten betydeligt og at genoprette antioxidante enzymer, dvs. glutathionreduktase, glutathionperoxidase, superoxiddismutase og katalase. NS ekstrakt har også vist sig at forbedre forstyrrelser i den rumlige hukommelse, der er forbundet med diabetes hos gnavere, som vist ved brug af passiv undgåelse og Y-maze test, indikeret ved forbedret indledende latenstid, step-through latenstid og vekslende adfærd . Det er vigtigt at bemærke, at det vandige ekstrakt af NS hos diabetiske rotter har vist sig at have en adaptogen virkning ved at normalisere hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA) og oxidativt stress . Disse handlinger ligger sandsynligvis til grund for den førnævnte beskyttende virkning af NS hos diabetiske rotter.
Vores forskningshold har også rapporteret om de mulige gavnlige virkninger af NS olieadministration på den rumlige hukommelsespræstation (SMP) hos voksne hanrotter ved hjælp af radial arm labyrint (RAM) apparatet, et af de standardapparater, der anvendes i adfærdsbaseret forskning til at vurdere rumlig hukommelse . Ud fra resultatet er det rimeligt at antyde, at behandling med NS olie kunne forbedre rotternes indlæringsevne og hukommelse, især arbejdshukommelsen.
Eysenck og Calvo foreslog, at angst også delvist kunne forringe hukommelsespræstationer, afhængigt af visse omstændigheder . For eksempel har ængstelige personer mindre opmærksomhedskapacitet til opgaveudførelse og klarer sig derfor ikke lige så godt som ikke ængstelige personer på opgaver, der stiller store krav til arbejdshukommelsen . NS er også blevet påvist at have en angstdæmpende virkning i forskellige forsøg, hvor der er anvendt adfærdsmodeller for udforskningsinduceret angst. En undersøgelse bekræftede denne hypotese; NS daglig behandling i fire uger viste en stigning i aktiviteten i det åbne felt og frembragte en angstdæmpende adfærd ved test i elevated plus maze. Behandling med NS øgede også niveauerne af serotonin/5-hydroxytryptamin (5-HT) og nedsatte niveauerne af hydroxyindoleddikesyre (5HIAA) i hjernen, hvilket begge inducerer koordineringen af adfærd, herunder reduktion af angst via produktion af serotonin .
Epilepsi, en neurorelateret sygdom karakteriseret ved anfald, kan også føre til dårlige kognitive funktioner. I den pentylenetetrazol- (PTZ-) inducerede epileptiske model blev det hydroalkoholiske ekstrakt fra NS rapporteret at være gavnligt ved at forebygge indlæring og hukommelsesnedgang . Desuden er glykation, den ikke-enzymatiske reaktion mellem sukker og protein, et fænomen, som længe har været kendt for at ligge til grund for flere aldringsrelaterede fysiologiske forandringer. Det antydes, at NS kan påvirke glykationsprocessen, selv om fænomenet fortsat er uklart, og derfor er det værd at undersøge.
Thyroxin spiller en vigtig rolle i hjernens vækst, udvikling og funktion. Hos neonatale dyr kunne hypothyreose i forbindelse med indlærings- og hukommelsesforringelser vendes med hydroalkoholisk ekstrakt af NS, hvilket tilskrives dets antioxidante virkninger. Sammenlignet med C-vitamin reducerede behandling med NS den tidsmæssige latenstid, øgede den tid, der blev brugt i målkvadranten i MWM-testen, og øgede signifikant den tidsmæssige latenstid for at komme ind i det mørke rum i passiv undgåelsestesten . Disse data afspejler den neuronale vækstfremmende virkning af NS og bør evalueres i undersøgelser af CNS-hæmning.
3.2. Undersøgelser på mennesker
Litteraturen viser, at NS besidder mnemoniske/nootropiske egenskaber. Hos ældre mennesker blev dets kommercielt tilgængelige kapsel (500 mg i 9 uger) også vist at forbedre de eksekutive funktioner i forskellige hukommelsesrelaterede tests såsom logisk hukommelse, digit span, bogstavannullering, Rey-Osterrieth kompleks figur, trail making og stroop tests . Virkningerne af NS på humør, angst og kognition er også blevet undersøgt hos mennesker . Frivillige blev vurderet for kognition med modificeret California verbal learning test-II (CVLT-II), humør med Bond-Lader-skalaen og angst med State-Trait Anxiety Inventory (STAI). Fire ugers daglig indtagelse af en NS kapsel på 500 mg som et kosttilskud stabiliserede humøret, mindskede angst og forbedrede hukommelsen.
4. Konklusioner
Neuroprotektion plus kolinerge modulering ved NS giver et godt eksempel på den nye multitarget-tilgang til behandling af komplekse lidelser som AD. Selv om litteraturen har afsløret adskillige rapporter, der omhandler virkningerne af NS og dets bioaktive bestanddele på indlæring og hukommelse, er virkningsmekanismen stadig uklar. Langtidspotentiering (LTP), enzymer til spaltning af amyloidprækursorprotein, glutamatergisk system, GABAerg neurotransmission, mitokondriemembran og enzymer er andre vigtige modulatorer af indlæring og hukommelse, som skal undersøges i forbindelse med de førnævnte mnemoniske/nootropiske virkninger af NS.
Samlet set tyder disse nævnte rapporter i denne gennemgang stærkt på det neuroprotektive potentiale af NS og/eller dets bioaktive bestanddele hos dyr og mennesker. Det ser ud til, at der er indsamlet tilstrækkeligt med data til at støtte NS som en potentiel kandidat til et lægemiddelforskningsprogram mod neurodegenerationsrelaterede sygdomme og hjerneskader, der påvirker indlæring og hukommelse.
Interessekonflikter
Alle forfattere har ingen kommercielle eller finansielle interesser i de produkter, der er beskrevet i dette forskningsdokument.
Anerkendelser
Denne forskning blev støttet af FRGS FP039-2015A, UMRG RG202/11AFR, UMRG RG315/14AFR og PPP PG025-2013A for finansiering.