DISCUSSION

Overlevelse er traditionelt det vigtigste resultat i kræftbehandling.8 Samlet overlevelse betyder død af enhver årsag og repræsenterer en diskret, reproducerbar og universelt anerkendt måling. For at vurdere resultatet korrekt kan forskellige slutpunkter imidlertid være mere hensigtsmæssige; sygdomsfri overlevelse er vigtig i den adjuvante indstilling, progressionsfri overlevelse hos patienter med metastatisk sygdom, symptomfri overlevelse i den palliative indstilling og begivenhedsfri overlevelse i den langsigtede vurdering af potentielt kurative behandlinger.9 Uden at kende den naturlige historie af en sygdomsproces (dvs. den forventede overlevelse uden behandling) er det vanskeligt, hvis ikke umuligt, at udforme et klinisk forsøg korrekt for at vurdere, hvordan patienterne kan drage fordel af behandlingen.10 En stor del af litteraturen, der debatterer den passende behandling af PMP, er baseret på den samlede overlevelse. Værdien af den samlede overlevelse som et undersøgelsesendepunkt, når man overvejer patienter med PMP, er begrænset, da den ikke karakteriserer virkningen af sygdomsrecidiv, igangværende behandling og behandlingsrelateret toksicitet på livskvaliteten hos patienter med denne snigende, langsomt fremadskridende sygdom. På grund af vores begrænsede forståelse af den naturlige historie for patienter med PMP bør konklusioner, der primært er baseret på den samlede overlevelse, fortolkes med forsigtighed.

For at overvinde nogle af disse begrænsninger i litteraturen forsøger denne undersøgelse at bruge tidligere offentliggjorte standarder, der kan muliggøre mere nyttige sammenligninger med tidligere rapporter. I denne undersøgelse blev patologidata analyseret ved hjælp af et skema, der er sammenligneligt med det, der blev foreslået af Sugarbakers gruppe.4 Læsioner blev klassificeret som mucinøst adenocarcinom med en lav- eller højgrads-modifikator for at afspejle den histologiske grad af de neoplastiske epitelceller. Betegnelsen mucinøst adenocarcinom af lav grad er pr. definition synonymt med udtrykket dissemineret peritoneal adenomucinose som defineret i deres rapporter. Selv om Sugarbaker et al. har anført, at betegnelsen PMP kun bør anvendes på benigne tilfælde af sygdommen, foreslår andre, at den også bør anvendes på lavgrads maligne tilstande.11,12 I denne serie var den samlede medianoverlevelse 9,8 år. Patienter med mucinøst adenocarcinom, lav grad, havde en forbedret samlet overlevelse på 12,8 år sammenlignet med patienter med den højgradsvariant, hvor medianoverlevelsen var 4 år. Denne rapport bekræfter observationer foretaget af andre, at biologiske karakteristika, der er forbundet med lavgradsformer af PMP, er uafhængigt forbundet med forbedret overlevelse.4,13

Støtte til mere aggressiv behandling af PMP er ofte baseret på sammenligninger af den samlede overlevelse i patientgrupper med forskellige eller dårligt specificerede patologiske subtyper. Patienter med PMP, der er udvalgt til aggressive terapeutiske paradigmer, som f.eks. dem, der anbefales af Sugarbakers gruppe,2,3,14 har pr. definition kun benigne eller lavgrads læsioner. Påvisningen af forbedret overlevelse i en gunstig gruppe efter maksimal behandling gør det ikke muligt at konkludere korrekt, om de overlegne resultater skyldes sygdomsprocessens biologi, en god patientudvælgelse eller den specifikke behandling. På vores institution blev der anvendt en anden behandlingsstrategi, baseret på selektiv anvendelse af omfattende debulkingprocedurer og prioritering af funktionsbevaring og symptombehandling. Som det fremgår af figur 6, svarer den samlede overlevelse i denne serie til de 5- og 10-års overlevelsesrater på 75 % og 68 %, som Esquivel og Sugarbaker3 og Ronnett et al.3,13 . Selv om patienterne i begge rapporter havde gunstig patologi defineret efter lignende kriterier, er der begrænsninger ved denne type analyse, da prøverne blev gennemgået af forskellige patologer, og de anvendte kriterier måske ikke fuldt ud afspejler uoffentlige nuancer, der er forbundet med en fuldstændig patologisk analyse. Denne observation understøtter dog ikke konklusionerne fra forfattere, der foreslår, at radikal cytoreduktion og adjuverende intraperitoneal behandling er ansvarlige for forbedret overlevelse hos patienter med PMP. Det tyder på, at sygdommens biologi snarere end behandlingens aggressivitet i sidste ende definerer udfaldet.

I denne undersøgelse var forbedret overlevelse forbundet med fuldstændig cytoreduktion. Patienter, der var i stand til at gennemgå fuldstændig cytoreduktion på et tidspunkt i deres behandling, havde en medianoverlevelse på 12,8 år. Dette resultat er i overensstemmelse med andre rapporter, der tyder på, at forbedret overlevelse er forbundet med fuldstændig cytoreduktion.15-18 Den årsag-virkningsmæssige rolle af kirurgisk cytoreduktion er imidlertid ikke klar. I denne undersøgelse var mere omfattende ESS-3-operationer ikke klart forbundet med hverken forbedret overlevelse eller større sandsynlighed for fuldstændig cytoreduktion. Selv om det er umuligt at foretage en direkte sammenligning af omfanget af de udførte kirurgiske indgreb mellem denne og andre undersøgelser, afspejler omfanget af operationen, som det fremgår af ESS-scoren, et kirurgafhængigt fænomen, som ikke er uafhængigt forbundet med forbedret overlevelse i denne serie. Selv om den patologiske betegnelse ikke var forbundet med evnen til at opnå fuldstændig cytoreduktion, kan fuldstændigheden af cytoreduktion afspejle et sygdomsfænomen (sygdommens omfang) og fremstår som mere forudsigende for resultatet. Det er umuligt at sige i en retrospektiv analyse, om det var virkningen af behandlingen (fuldstændig cytoreduktion), tumorbiologien eller patientudvælgelsen, der førte til den tilknyttede overlevelsesfordel. Forvirrende variabler såsom tidspunktet for indgrebet (stigende lead time bias hos de patienter, der gennemgik tidligere cytoreduktion af sygdom med lavt volumen) er også umulige at tage højde for i denne type undersøgelse.

Analyse af recidivdata fra denne serie understreger begrænsningerne ved at bruge den samlede overlevelse som det vigtigste endepunkt i evalueringen af patienter med PMP. Efter fuldstændig cytoreduktion oplevede 91 % af patienterne i denne serie sygdomsrecidiv, med et medianinterval for sygdomsfrihed på kun 24 måneder. Det sygdomsfri interval var ikke forbundet med patologisk undergruppe, omfanget af operationen eller antallet af operationer. Selv hos de patienter, der havde de bedste resultater, var sygdomsrecidiv almindeligt forekommende. Halvfems procent af de 10-årige overlevende krævede flere operationer for PMP-recidiv, og 77 % havde tegn på sygdom enten ved død eller ved afslutningen af opfølgningen. Andre forfattere har bemærket, at recidiv er almindeligt efter en operation for PMP. I Mayo-serien udviklede 67 % af patienterne i sidste ende et recidiv, og 50 % af recidiverne opstod inden for 2,5 år.15 Selv om recidiv på kort sigt af PMP efter aggressive debulkingoperationer er blevet angivet til at ligge i intervallet 35-40 %, er recidivdata om langtidsoverlevende ukendte i litteraturen.1,18 En sådan ufuldstændig rapportering begrænser muligheden for at foretage nyttige sammenligninger med dataene i denne rapport. Disse data tyder imidlertid på, at en sygdomsfri tilstand ikke er et absolut krav for langtidsoverlevelse ved PMP.

Men selv om en påviselig langtidsoverlevelse gør det fristende at hævde, at kirurgi for PMP er potentielt kurativ, tyder den store sandsynlighed for recidiv i forbindelse med langtidsoverlevelse stærkt på, at sådanne påstande er upræcise. Selv om helbredelse, defineret som langtidsoverlevelse uden recidiv, er sjælden, kan en omhyggelig anvendelse af kirurgiske indgreb være til gavn for omhyggeligt udvalgte patienter. Desværre betragtes kirurgisk behandling ofte på en alt for forenklet måde baseret på enten “kurativ” eller “ikke-kurativ” betegnelse. I den kurative situation kan denne binære tankegang føre til anvendelse af en overdrevent aggressiv fremgangsmåde med de dermed forbundne toksiciteter, indtil patienten helt klart er uhelbredelig. Når “helbredelse” ikke er mulig, kan det føre til en terapeutisk nihilisme, der potentielt overser betydningen af en god palliativ behandling. Anvendelse af udtrykket remission, der ofte anvendes til at beskrive stabil sygdom hos patienter med hæmatologiske maligniteter, ville være en mere præcis måde at beskrive forløbet for patienter med PMP i en sygdomsfri eller symptomfri tilstand.19

Den betydning, som en sådan terminologi har, er ikke blot et spørgsmål om semantik. I den kurative fase af behandlingen kan konsekvenserne af behandlingen såsom alvorlig akut toksicitet, patientens ubehag og endog dødelighed betragtes som acceptable risici for at opnå forlængelse af livet.20 De funktionelle og livskvalitetsproblemer, der er forbundet med de betydelige øvre og nedre GI-resektioner, der undertiden udføres under aggressive kirurgiske indgreb for PMP, kan ikke undervurderes. Ved at forudsætte beslutninger med forventninger om helbredelse kan kirurgen opmuntre patienten til at acceptere risici, som han eller hun måske ellers ikke ville finde acceptable. Desuden kan præsentation af overlevelsesdata uden sammenhæng med PMP’s naturlige historie eller uden relevante data om recidiv potentielt “indramme” eller påvirke patientens beslutninger på en uhensigtsmæssig måde. Som Lustig og Scardino21 skrev, “er det etiske krav om at undgå framing især relevant for kroniske eller langsomt fremadskridende lidelser, hvor dataene vedrørende den relative effektivitet af behandlingsalternativer fortsat er uklare, og tendensen til at være uberettiget entusiastisk med hensyn til ens eget speciale og unødigt pessimistisk med hensyn til andre alternativer skal modstås kraftigt”. På trods af den enkelte patients begejstring for en sådan behandling skal kirurgen under sådanne omstændigheder udvise særlig forsigtighed for at undgå at minimere de risici for morbiditet og nedsat livskvalitet, der kan være en følge heraf. Ved at undervurdere de kendte usikkerheder vedrørende PMP underminerer kirurgerne ikke blot den informerede samtykkeproces, men bringer også grundlaget for en stærk og varig terapeutisk alliance i fare, som helt sikkert vil være nødvendig for optimal pleje af patienten i den langtidsoverlevelse, der er forbundet med denne sygdom.22

Som de fleste andre rapporter om PMP spiller patientvalg en stor rolle i enhver terapi, der anvendes. I denne serie udviklede den kirurgiske hensigt med hver efterfølgende operation sig gennem sygdomsforløbet. Under de første indgreb havde operationerne en tendens til at være mere aggressive og resulterede oftere i fuldstændig cytoreduktion. Selv om patienterne normalt havde symptomer, blev asymptomatiske patienter oftere opereret på grund af sygdom, der kun kunne konstateres ved røntgenundersøgelser eller fysisk undersøgelse. Denne rapport viser flere faktorer, som til dels kan forklare, hvorfor kirurgernes tilgang til patienter med PMP har ændret sig. Efter en ESS-3 procedure var efterfølgende forsøg på fuldstændig cytoreduktion sjældent vellykkede. Måske valgte kirurgerne ikke at tilbyde patienterne yderligere radikal kirurgi, efter at de allerede havde fejlet i et tidligere forsøg. Efter en tidligere operation, der var forbundet med en alvorlig komplikation, fik patienterne desuden sjældent en yderligere operation, hvilket tyder på, at kirurgerne vælger ikke at udvælge patienter til yderligere indgreb efter alvorlig morbiditet i fortiden. Efter de første forsøg på mere aggressiv behandling blev operationerne gradvist mere palliative af natur. Det er umuligt i en rapport som denne at afgøre, hvilke faktorer kirurgerne anvendte til at udvælge PMP-patienter til palliative operationer. For forfatterne syntes det, at symptomernes sværhedsgrad, fysisk og funktionel status, den forventede holdbarhed af indgrebet og patientens forventede overlevelse spiller en væsentlig rolle i denne beslutningsproces.

PMP er fortsat en sygdom, der følger “et uophørligt, men langvarigt klinisk forløb. “15 På trods af en meget forbedret forståelse af denne tilstands biologi er virkningen af behandlingen stadig ufuldstændigt forstået. Selv om fuldstændig cytoreduktion er forbundet med forlænget samlet overlevelse, er recidiv af sygdommen almindelig, og der er ofte behov for flere operationer. Patienterne kan have længerevarende perioder med remission uden symptomer, men langvarig sygdomsfri overlevelse er yderst usædvanlig. I forsøget på at skabe teoretisk attraktive og ensartede behandlingsprotokoller bør den kritiske rolle, som patientudvælgelse spiller, ikke minimeres, men snarere undersøges for at forstå de vigtigste faktorer, der indgår i en god klinisk beslutningstagning. Man bør ikke glemme den visdom, som Cady tidligere har givet udtryk for,23 og som især gælder for undersøgelsen af PMP. Han skriver: “i verden af kirurgisk onkologi: Biologi er konge, udvælgelse er dronning, og de tekniske detaljer i de kirurgiske procedurer er prinser og prinsesser i riget. Af og til forsøger prinsen og prinsessen at tilrane sig tronen; det lykkes dem næsten altid ikke at overvinde kongens og dronningens stærke kræfter.” I fremtiden kan randomiserede forsøg, der anvender relevante kliniske endepunkter og passende kontrolgrupper, danne grundlag for en bedre forståelse af kirurgiens rolle i forbindelse med PMP. Selv om mange har konkluderet, at denne sygdoms sjældenhed forhindrer et sådant forsøg, tyder omfanget af rapporter, der nu er dokumenteret i litteraturen, på, at en sådan indsats i en multicenter-situation måske er mulig.