Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, oder CTLA-4, ist ein Protein auf der Oberfläche von T-Zellen, das als Immun-Checkpoint fungiert. Es beeinflusst, wie T-Zellen Krebszellen erkennen.
T-Zellen greifen fremde Eindringlinge wie Viren und Krebszellen an.
CTLA-4 hindert T-Zellen daran, gesunde Teile des Körpers anzugreifen, kann aber auch T-Zellen daran hindern, Krebszellen zu erkennen und abzutöten.
Medikamente, die CTLA-4 blockieren, werden Immun-Checkpoint-Inhibitoren genannt. Diese Medikamente haben das Potenzial, Menschen mit Mesotheliomkrebs ein längeres Leben zu ermöglichen.
Die Behandlung von CTLA-4 mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist eine Form der Immuntherapie. Neue Immuntherapien gehören zu den vielversprechendsten Mesotheliom-Behandlungen, die derzeit entwickelt werden.
Was ist CTLA-4?
Französische Forscher entdeckten CTLA-4 im Jahr 1987. Fast ein Jahrzehnt später erkannten Wissenschaftler an der University of California, Berkley, die Rolle von CTLA-4.
Das Protein wirkt wie eine Unterbrechung, die T-Zellen daran hindert, Krebszellen anzugreifen. Die Forscher nennen diesen Unterbrechungsmechanismus einen Immun-Checkpoint.
Immun-Checkpoints funktionieren wie An- und Ausschalter, die Teile des Immunsystems aktivieren oder deaktivieren.
Wenn CTLA-4 aktiviert ist, wird das Immunsystem herunterreguliert, indem T-Zellen daran gehindert werden, Krebszellen zu finden.
Wissenschaftler haben Medikamente entwickelt, um CTLA-4 zu blockieren und zu deaktivieren – ein Prozess, der allgemein als CTLA-4-Blockade bezeichnet wird – wodurch T-Zellen Krebszellen finden und angreifen können. Diese Medikamente sind als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bekannt.
Zu den anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die bei der Mesotheliom-Behandlung eingesetzt werden, gehören PD-1 und PD-L1. Zu den Medikamenten, die auf diese Checkpoints abzielen, gehören Keytruda (Pembrolizumab), Opdivo (Nivolumab) und Imfinzi (Durvalumab).
Welche Medikamente wirken gegen CTLA-4?
Zwei Checkpoint-Inhibitoren wirken gegen CTLA-4: Yervoy und Tremelimumab.
Yervoy ist von der FDA für die Behandlung von Melanomen im Spätstadium zugelassen. Tremelimumab ist nicht von der FDA zugelassen, erhielt aber 2015 den Orphan-Drug-Status, um die Forschung daran zu fördern.
Anti-CTLA-4-Immuntherapie für Mesotheliom
Die meisten klinischen Studien zum Mesotheliom mit Yervoy und Tremelimumab kombinieren diese mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf andere Proteine abzielen. Studien zeigen, dass die gemeinsame Behandlung von PD-1 und CTLA-4 die Wirksamkeit erhöht.
Mesotheliomforscher verwenden den Kombinationsansatz, weil er sich bei der Behandlung des Melanoms als wirksamer erwiesen hat. Bei alleiniger Anwendung sprechen zum Beispiel etwa 11 Prozent der Melanompatienten auf Yervoy an.
Wenn das Anti-PD-1-Medikament Opdivo zu Yervoy hinzugefügt wird, sprechen etwa 61 Prozent der Melanompatienten an.
Forscher fanden heraus, dass das Hinzufügen von Opdivo zu Yervoy die Ansprechrate bei Mesotheliompatienten erhöht. Im Jahr 2017 gaben französische Forscher auf der ASCO-Jahrestagung 2017 eine deutliche Verbesserung der Ansprechraten bekannt.
Ungefähr 44 Prozent der Mesotheliom-Patienten hatten ihren Krebs mit Opdivo allein unter Kontrolle, während 50 Prozent ihren Krebs mit Yervoy in Kombination mit Opdivo unter Kontrolle hatten.
Diese Ergebnisse rechtfertigten eine Phase-III-Studie mit Yervoy und Opdivo bei Mesotheliom-Patienten, die 2017 begann.
Zu Tremelimumab liegen weniger Forschungsergebnisse vor als zu Yervoy, aber die vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass weitere Forschungen gerechtfertigt sind.
Klinische Studien untersuchen Tremelimumab bei Mesotheliom-Patienten in den USA.
- In einer davon wird Tremelimumab mit einer Operation kombiniert.
- In einer anderen wird Tremelimumab mit Durvalumab (Imfinzi) kombiniert.
Klinische Studien legen nahe, dass Yervoy und Tremelimumab bei einigen Mesotheliom-Patienten wirksam sind. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um festzustellen, welche Mesotheliompatienten am meisten von Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitieren, die auf CTLA-4 abzielen.
Zusätzliche Forschung ist auch erforderlich, um herauszufinden, welche Arzneimittelkombinationen bei Menschen mit Mesotheliom am besten wirken.