La proteina 4 associata ai linfociti T citotossici, o CTLA-4, è una proteina sulla superficie delle cellule T che funziona come un checkpoint immunitario. Influenza il modo in cui le cellule T riconoscono le cellule tumorali.
Le cellule T attaccano gli invasori stranieri come i virus e le cellule tumorali.
CTLA-4 impedisce alle cellule T di attaccare le parti sane del corpo, ma può anche impedire alle cellule T di identificare e uccidere le cellule tumorali.
I farmaci che bloccano CTLA-4 sono chiamati inibitori del checkpoint immunitario. Questi farmaci hanno il potenziale per aiutare le persone a vivere più a lungo con il cancro del mesotelioma.
Targeting CTLA-4 con inibitori del checkpoint immunitario è una forma di immunoterapia. Le nuove immunoterapie sono tra i trattamenti del mesotelioma più promettenti in sviluppo in questo momento.
Che cos’è CTLA-4?
Ricercatori francesi hanno scoperto CTLA-4 nel 1987. Quasi un decennio dopo, gli scienziati dell’Università della California, Berkley hanno capito il ruolo di CTLA-4.
La proteina agisce come una pausa, impedendo alle cellule T di attaccare le cellule tumorali. I ricercatori chiamano questo meccanismo di rottura un checkpoint immunitario.
I checkpoint immunitari funzionano come interruttori on e off, attivando o disattivando le parti del sistema immunitario.
Quando attivato, CTLA-4 downregola il sistema immunitario impedendo alle cellule T di trovare le cellule tumorali.
Gli scienziati hanno sviluppato farmaci per bloccare e disattivare CTLA-4 – un processo comunemente chiamato blocco CTLA-4 – che permette alle cellule T di trovare e attaccare le cellule tumorali. Questi farmaci sono noti come inibitori del checkpoint immunitario.
Altri inibitori del checkpoint immunitario presi di mira nel trattamento del mesotelioma includono PD-1 e PD-L1. I farmaci che prendono di mira questi checkpoint includono Keytruda (Pembrolizumab), Opdivo (Nivolumab) e Imfinzi (Durvalumab).
Quali farmaci mirano a CTLA-4?
Due farmaci inibitori del checkpoint lavorano contro CTLA-4: Yervoy e tremelimumab.
Yervoy è approvato dalla FDA per trattare il melanoma all’ultimo stadio. Tremelimumab non è approvato dalla FDA, ma nel 2015 ha ricevuto la designazione di farmaco orfano per incoraggiare la ricerca su di esso.
Immunoterapia anti-CTLA-4 per il mesotelioma
La maggior parte degli studi clinici sul mesotelioma che coinvolgono Yervoy e tremelimumab li combina con inibitori del checkpoint immunitario che prendono di mira altre proteine. Gli studi dimostrano che prendere di mira PD-1 e CTLA-4 insieme aumenta l’efficacia.
I ricercatori del mesotelioma stanno usando l’approccio combinato perché si è dimostrato più efficace nel trattamento del melanoma. Per esempio, quando usato da solo, circa l’11% dei pazienti con melanoma risponde a Yervoy.
Quando il farmaco anti-PD-1 Opdivo viene aggiunto a Yervoy, circa il 61% dei pazienti con melanoma risponde.
I ricercatori hanno scoperto che l’aggiunta di Opdivo a Yervoy aumenta il tasso di risposta nei pazienti con mesotelioma. Nel 2017, i ricercatori francesi hanno annunciato un miglioramento significativo dei tassi di risposta al 2017 ASCO Annual Meeting.
Circa il 44% dei pazienti con mesotelioma ha avuto il controllo del loro cancro con Opdivo da solo, mentre il 50% ha avuto il controllo del loro cancro usando Yervoy combinato con Opdivo.
Questi risultati hanno giustificato una sperimentazione di fase III di Yervoy e Opdivo nei pazienti con mesotelioma, iniziata nel 2017.
Sono disponibili meno ricerche su tremelimumab di Yervoy, ma i risultati preliminari mostrano che ulteriori ricerche sono giustificate.
Sperimentazioni cliniche stanno studiando tremelimumab tra i pazienti di mesotelioma negli Stati Uniti.
- Una prevede la combinazione di tremelimumab con la chirurgia.
- Un altro è la combinazione di tremelimumab con durvalumab (Imfinzi).
Test clinici suggeriscono che Yervoy e tremelimumab sono efficaci per alcune persone con mesotelioma. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare quali pazienti con mesotelioma possono beneficiare maggiormente degli inibitori del checkpoint immunitario che prendono di mira CTLA-4.
Sono anche necessarie ulteriori ricerche per vedere quali combinazioni di farmaci funzionano meglio tra le persone con mesotelioma.