Białko 4 związane z limfocytami T cytotoksycznymi, czyli CTLA-4, to białko znajdujące się na powierzchni komórek T, które funkcjonuje jako punkt kontrolny układu odpornościowego. Wpływa ono na sposób, w jaki komórki T rozpoznają komórki nowotworowe.
Komórki T atakują obcych najeźdźców, takich jak wirusy i komórki nowotworowe.
CTLA-4 zapobiega atakowaniu przez komórki T zdrowych części ciała, ale może również uniemożliwiać komórkom T identyfikację i zabijanie komórek nowotworowych.
Leki blokujące CTLA-4 nazywane są inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego. Leki te mają potencjał, aby pomóc ludziom dłużej żyć z rakiem międzybłoniaka.
Celowanie w CTLA-4 za pomocą inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego jest formą immunoterapii. Nowe immunoterapie należą do najbardziej obiecujących metod leczenia międzybłoniaka, które są obecnie w fazie rozwoju.
Czym jest CTLA-4?
Badacze francuscy odkryli CTLA-4 w 1987 roku. Prawie dekadę później naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkley zdali sobie sprawę z roli CTLA-4.
Białko to działa jak przerwa, powstrzymując limfocyty T przed atakiem na komórki nowotworowe. Naukowcy nazywają ten mechanizm przerywający immunologicznym punktem kontrolnym.
Immunologiczne punkty kontrolne działają jak włączniki i wyłączniki, aktywując lub dezaktywując części układu odpornościowego.
Po aktywacji CTLA-4 obniża regulację układu odpornościowego, zatrzymując komórki T przed znalezieniem komórek nowotworowych.
Naukowcy opracowali leki blokujące i dezaktywujące CTLA-4 – proces powszechnie nazywany blokadą CTLA-4 – co pozwala komórkom T znaleźć i zaatakować komórki nowotworowe. Leki te znane są jako inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego.
Inne inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego stosowane w leczeniu międzybłoniaka obejmują PD-1 i PD-L1. Do leków ukierunkowanych na te punkty kontrolne należą Keytruda (Pembrolizumab), Opdivo (Nivolumab) i Imfinzi (Durvalumab).
What Drugs Target CTLA-4?
Dwa leki z grupy inhibitorów punktów kontrolnych działają przeciwko CTLA-4: Yervoy i tremelimumab.
Yervoy jest zatwierdzony przez FDA do leczenia późnego stadium czerniaka. Tremelimumab nie jest zatwierdzony przez FDA, ale w 2015 roku otrzymał oznaczenie leku sierocego, aby zachęcić do badań nad nim.
Imunoterapia anty-CTLA-4 dla międzybłoniaka
Większość badań klinicznych dotyczących międzybłoniaka z udziałem Yervoy i tremelimumabu łączy je z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, które celują w inne białka. Badania wykazują, że wspólne celowanie w PD-1 i CTLA-4 zwiększa skuteczność.
Badacze zajmujący się międzybłoniakiem stosują podejście łączone, ponieważ okazało się ono skuteczniejsze w leczeniu czerniaka. Na przykład, gdy jest stosowany samodzielnie, około 11 procent pacjentów z czerniakiem odpowiada na Yervoy.
Gdy lek anty-PD-1 Opdivo jest dodawany do Yervoy, około 61 procent pacjentów z czerniakiem odpowiada.
Badacze odkryli, że dodanie Opdivo do Yervoy zwiększa odsetek odpowiedzi u pacjentów z międzybłoniakiem. W 2017 roku francuscy badacze ogłosili znaczącą poprawę wskaźników odpowiedzi na 2017 ASCO Annual Meeting.
Około 44 procent pacjentów z międzybłoniakiem miało kontrolę nad nowotworem przy użyciu samego Opdivo, podczas gdy 50 procent miało kontrolę nad nowotworem przy użyciu Yervoy w połączeniu z Opdivo.
Wyniki te uzasadniały badanie III fazy Yervoy i Opdivo u pacjentów z międzybłoniakiem, które rozpoczęło się w 2017 roku.
Mniej badań jest dostępnych na temat tremelimumabu niż Yervoy, ale wstępne wyniki wskazują, że dalsze badania są uzasadnione.
Próby kliniczne badają tremelimumab wśród pacjentów z międzybłoniakiem w USA.
- Jedna obejmuje połączenie tremelimumabu z operacją.
- Inna polega na połączeniu tremelimumabu z durvalumabem (Imfinzi).
Badania kliniczne sugerują, że Yervoy i tremelimumab są skuteczne dla niektórych osób z międzybłoniakiem. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, którzy chorzy na międzybłoniaka mogą odnieść największe korzyści z zastosowania inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego skierowanych przeciwko CTLA-4.
Dodatkowe badania są również wymagane w celu sprawdzenia, które kombinacje leków działają najlepiej u osób z międzybłoniakiem.