Dieser Artikel von Alexander C. Tsai, M.A., Peter Lurie, M.D., M.P.H., und Ashwini R. Sehgal, M.D. erschien in der Ausgabe vom 1. Oktober 2002 des American Journal of Medicine.

Am 4. Oktober 2001 meldeten die U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) den ersten Fall eines Milzbrandausbruchs, der per Post übertragen wurde. Zu Beginn des Ausbruchs war Ciprofloxacin der einzige Wirkstoff, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Postexpositionsprophylaxe gegen Bacillus anthracis-Infektionen zugelassen war. Später revidierte die CDC ihre Empfehlungen und bezog Doxycyclin mit ein, aber zu diesem Zeitpunkt hatte Ciprofloxacin bereits große öffentliche Aufmerksamkeit erlangt. Dies wurde vielleicht am besten dadurch veranschaulicht, dass Tom Brokaw eine Flasche des Medikaments in die Kamera hielt und seine NBC-Nachtnachrichten mit der Aussage schloss: “In Cipro we trust”. Bis Anfang November hatten etwa 32.000 Menschen eine Prophylaxe mit Ciprofloxacin oder Doxycyclin begonnen.

Während des Ausbruchs deuteten Medienberichte darauf hin, dass die Verbraucher Ciprofloxacin online kauften. Websites, die von den Käufern verlangen, dass sie ein schriftliches Rezept ihres Arztes per Post oder Fax einreichen, werden im Allgemeinen als wertvolle Bereicherung des Gesundheitswesens angesehen und können sich freiwillig dem Programm “Verified Internet Pharmacy Practice Sites” der National Association of Boards of Pharmacy anschließen, um nachzuweisen, dass sie die Inspektionskriterien und staatlichen Zulassungsanforderungen erfüllen. Viele andere Websites verschreiben und geben verschreibungspflichtige Medikamente auf der Grundlage von kaum mehr als einem einfachen Online-Fragebogen aus. Die American Medical Association (AMA) hat solche Praktiken als “gefährlich und höchst unangemessen” bezeichnet. In Ermangelung einer wirksamen Regulierung wurden diese fragwürdigen unternehmerischen Aktivitäten jedoch fortgesetzt. Zu den möglichen Folgen des unregulierten Online-Verkaufs von Ciprofloxacin für die öffentliche Gesundheit gehören Arzneimittelknappheit durch Horten, Antibiotikaresistenzen und unerwünschte Arzneimittelreaktionen.

Vorangegangene Forscher haben die unzureichenden Verbraucherschutzmaßnahmen im Zusammenhang mit dem Online-Verkauf von verschreibungspflichtigen Medikamenten, insbesondere Sildenafil, beschrieben, aber nicht die Schnelligkeit analysiert, mit der sie als Reaktion auf die eskalierende Nachfrage entstanden sind. Die akute Situation des Milzbrandausbruchs bot uns die einmalige Gelegenheit, die dynamische Struktur des Internet-Apothekenmarktes zu untersuchen. Wir haben daher versucht, das Auftauchen und die Langlebigkeit von Websites, die Ciprofloxacin verkaufen, zu dokumentieren und ihren Inhalt zu bewerten.

METHODEN

Auswahl der Websites

Wir haben 11 Suchmaschinen identifiziert, die entweder mehr als 10 % des Internets abdecken oder nach Angaben von Marktforschungsunternehmen zu den fünf größten gehören. Für jede Suchmaschine gaben wir vier Begriffe ein: cipro, cipro AND buy, anthrax AND cipro, und anthrax AND antibiotics. Aus den ersten 100 Ergebnissen jeder Suchanfrage haben wir alle nicht-duplizierenden englischsprachigen Websites ermittelt, die Ciprofloxacin in generischer oder Markenform verkauften, ohne dass die Käufer ein schriftliches Rezept ihres Arztes per Post oder Fax einreichen mussten.

Datensammlung

Wir identifizierten Websites im Zeitraum vom 28. Oktober 2001 bis zum 31. Oktober 2001 und stellten für jede Website die folgenden Informationen zusammen: Datum der Website-Erstellung, Kontaktinformationen, Zertifizierung als “Verified Internet Pharmacy Practice Sites”, andere verkaufte Medikamente, Informationen über Ciprofloxacin oder Milzbrand, Voraussetzungen für den Kauf und niedrigster Preis. Die ersten beiden Punkte wurden aus den Datenbanken der von der Internet Corporation for Assigned Names and Numbers akkreditierten Registrierungsstellen bezogen. Die Websites wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Websites, die bis zum 4. Oktober 2001 erstellt wurden (vor dem Ausbruch) und solche, die nach dem 4. Oktober erstellt wurden (nach dem Ausbruch). Zur Ermittlung der Zertifizierung von Verified Internet Pharmacy Practice Sites haben wir die Website der National Association of Boards of Pharmacy überprüft. Die übrigen Angaben wurden von den Websites selbst eingeholt. Klinische Angaben und Warnhinweise wurden mit der von der FDA genehmigten Packungsbeilage und der Konsenserklärung der Arbeitsgruppe für zivile biologische Verteidigung abgeglichen. Schließlich erfassten wir den Preis des günstigsten auf der Website angebotenen Pakets und etwaige zusätzliche Gebühren.

Nach der ersten Identifizierung der Website überprüften wir jede Website zwei Wochen lang täglich und notierten, ob sie den Verkauf von Ciprofloxacin einstellte oder den gesamten Betrieb einstellte. Wir überprüften jede Website erneut am 10. September 2002.

Statistische Analyse

Wir verwendeten die Software Stata (Version 7.0, Stata Corporation, College Station, Texas), um Mittelwerte und Proportionen zu schätzen. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Erstellungsdatum und den Merkmalen der Website, einschließlich des Inhalts, des Preises und der 14-tägigen Überlebensdauer, verwendeten wir Chi-Quadrat-Tests (für kategorische Variablen), Rangsummentests (für kontinuierliche Variablen) und den Wilcoxon-Test (für die Überlebensdauer).

ERGEBNISSE

Wir identifizierten 59 Websites, die Ciprofloxacin ohne Rezept verkaufen, von denen 23 (39 %) in den zwei Wochen nach dem 4. Oktober 2001 eingerichtet wurden (Abbildung 1). Keine der Websites war durch das Programm Verified Internet Pharmacy Practice Sites zertifiziert. Achtundvierzig Websites (81 %) waren auf Adressen in den USA registriert; die übrigen waren auf Adressen in Neuseeland (drei Websites), Mexiko (zwei Websites), Brasilien, Irland, Italien, Malaysia und den Niederlanden registriert. Bei einer Website konnte das Herkunftsland nicht ermittelt werden. Dreißig Websites (51 %) verkauften neben Ciprofloxacin auch andere Medikamente (in der Regel Sildenafil), und 22 Websites (37 %) gaben eine Telefonnummer für Kunden mit Fragen an.

Siebzehn Websites (29 %) enthielten keine Informationen über mögliche unerwünschte Wirkungen, und 16 Websites (27 %) erwähnten nicht die kontraindizierte Anwendung bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Chinolon-Antibiotika. Elf Websites (19 %) forderten den Kunden nicht auf, beim Kauf einen medizinischen Fragebogen auszufüllen. Auf acht Websites (14 %) dokumentierten wir falsche oder irreführende klinische Angaben und Warnhinweise. So hieß es beispielsweise auf einer Website: “Nach einer Anthrax-Exposition tritt die Hälfte aller Todesfälle innerhalb von 24 bis 48 Stunden ein” (24).

Obwohl 50 Websites (85 %) ausdrücklich eine Indikation für eine Postexpositionsprophylaxe gegen Inhalationsmilzbrand nannten, gaben nur 34 (68 %) an, dass eine vollständige Dosierung 60 Tage beträgt. Von diesen 34 Einrichtungen verkauften nur vier (12 %) die “60-Tage”-Packung. Dagegen verkauften 20 Einrichtungen (35 %) eine “3-Tage”-Packung und 21 Einrichtungen (37 %) eine “7-Tage”-Packung. Der Median des niedrigsten Preises pro Tablette, einschließlich Nebenkosten, lag bei 6,95 $ (Interquartilsbereich, 5,67 $ bis 11,36 $), was einem Aufschlag von 50 % auf den damaligen US-Großhandelspreis von 4,67 $ entsprach.

Während des Nachbeobachtungszeitraums stellten 29 Standorte (49 %) den Verkauf von Ciprofloxacin ein, von denen 17 den Betrieb in anderer Form fortsetzten und 12 ihn ganz aufgaben (Abbildung 2). Am 10. September 2002 verkauften nur noch 13 Standorte Ciprofloxacin. Im Vergleich zu den Einrichtungen vor dem Ausbruch verkauften die Einrichtungen nach dem Ausbruch mit größerer Wahrscheinlichkeit ausschließlich Ciprofloxacin (96 % gegenüber 19 %, P _ 0,001) und gaben eine Indikation für eine Postexpositionsprophylaxe an (100 % gegenüber 75 %, P _ 0,009). Ansonsten waren die beiden Gruppen in Bezug auf die Inhaltsvariablen, den Preis und das Überleben statistisch gesehen ähnlich.

DISKUSSION

Mindestens 59 Websites, die Ciprofloxacin ohne Rezept verkaufen – 23 davon wurden innerhalb von zwei Wochen nach der Meldung eines Milzbrandausbruchs erstellt – waren für Internetnutzer, die nach Informationen über Ciprofloxacin oder Milzbrand suchten, leicht zugänglich. Diese möglicherweise illegalen Websites zeichneten sich durch eine schlechte Qualität der Informationen, unzureichende Verbraucherschutzmaßnahmen und hohe Preise aus. Die Websites nach dem Ausbruch verkauften im Allgemeinen nur Ciprofloxacin und erwähnten eine Indikation für die Postexpositionsprophylaxe, was darauf schließen lässt, dass sie als Reaktion auf die Ängste der Öffentlichkeit eingerichtet wurden. Das Vorhandensein falscher oder irreführender Angaben unterstreicht unsere Besorgnis über potenziell ausbeuterisches Verhalten.

Während der zweiwöchigen Nachbeobachtungszeit stellte etwa die Hälfte aller Websites den Verkauf von Ciprofloxacin ein, was Fragen über die Kontinuität der Kundenbetreuung aufwirft und die Notwendigkeit einer schnellen Reaktion der Regulierungsbehörden unterstreicht. Während des Untersuchungszeitraums leiteten die staatlichen Behörden Durchsetzungsmaßnahmen gegen Personen ein, die mit drei Websites in unserer Stichprobe in Verbindung standen, von denen zwei am Ende unserer Studie noch in Betrieb waren. Diese Durchsetzungsmaßnahmen könnten Spillover-Effekte auf nicht betroffene Websites gehabt haben und zu dem von uns beobachteten schnellen Rückgang der Websites beigetragen haben. Möglicherweise haben sich die Websites aber auch freiwillig zurückgezogen, weil sie kein weiteres Einkommenspotenzial mehr sahen, was die Unbeständigkeit webbasierter Unternehmen verdeutlicht.

Einige Einschränkungen der Studie sollten berücksichtigt werden. Erstens haben wir möglicherweise Websites übersehen, die den Verkauf von Ciprofloxacin am 28. Oktober 2001 bereits eingestellt hatten. Zweitens waren wir zwar in der Lage, das Datum der Erstellung der Website zu ermitteln, konnten aber nicht rückwirkend feststellen, wann eine bestimmte Website mit dem Verkauf von Ciprofloxacin begann. Wahrscheinlich wurden Websites vor dem Ausbruch erstellt, um andere Medikamente, z. B. Sildenafil, zu verkaufen, und begannen dann mit dem Verkauf von Ciprofloxacin, als die Medienberichterstattung über den Ausbruch zunahm.

Freiwillige und Selbstkontrollmaßnahmen haben das Problem nicht angemessen gelöst. Keiner der Standorte in unserer Stichprobe hat sich für eine Zertifizierung im Rahmen des Programms “Verified Internet Pharmacy Practice Sites” entschieden, was auf die Grenzen des freiwilligen Ansatzes der National Association of Boards of Pharmacy hinweist. Die Verschreibung und Abgabe von Medikamenten allein auf der Grundlage eines medizinischen Online-Fragebogens verstößt gegen die ethischen und beruflichen Richtlinien der AMA, aber die nachdrücklichen Verlautbarungen der AMA scheinen wenig dazu beigetragen zu haben, solche Praktiken zu unterbinden.

Die FDA hat kürzlich erklärt, dass sie keine lang erwarteten Richtlinien darüber herausgeben wird, ob die Werbung für FDA-regulierte Produkte im Internet eine Kennzeichnung darstellt. Als Reaktion auf den Internet-Ausbruch ordnete die FDA an, dass alle privaten Ciprofloxacin-Lieferungen, die aus Übersee eintreffen, an der Grenze gestoppt werden. Außerdem schickte die FDA 11 “Cyber”-Briefe an Websites in Übersee, die nicht zugelassene Versionen von Ciprofloxacin im Ausland verkaufen. Von den 59 Websites in unserer Stichprobe erhielten nur drei solche Schreiben, von denen zwei am Ende der Studie noch in Betrieb waren.

Die FDA räumt ein, dass die Bundesstaaten traditionell die Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln reguliert haben, aber die Bundesstaaten haben das regulatorische Vakuum nicht gefüllt. Die primäre Regulierung erfolgt durch die Durchsetzung der staatlichen Gesetze zur Ausübung der ärztlichen und pharmazeutischen Tätigkeit sowie der Verbraucherschutzgesetze, doch haben die meisten Staaten keine Gesetze speziell für die Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln im Internet erlassen. Darüber hinaus werden die staatlichen Durchsetzungsbemühungen häufig durch Website-Verkäufe über Staatsgrenzen hinweg behindert.

Wir betonen die Notwendigkeit strengerer FDA-Richtlinien und Durchsetzungsmaßnahmen zur Regulierung des Verkaufs verschreibungspflichtiger Medikamente im Internet. Unser Bericht macht deutlich, dass Website-Betreiber, die verschreibungspflichtige Medikamente verkaufen, schnell handeln können, um aus den sich bietenden Gelegenheiten Kapital zu schlagen, und sich ebenso schnell wieder zurückziehen und der Festnahme entziehen können. Die Regulierungsbehörden müssen über die Mittel und die entsprechenden rechtlichen Befugnisse verfügen, um mit ähnlicher Dringlichkeit zu handeln.

Abbildung 1

Erstellungsdaten für Websites, die vom 28. Oktober 2001 bis zum 31. Oktober 2001 Ciprofloxacin verkauften (n _59 Sites). Die schwarze Schattierung steht für Websites, die ausschließlich Ciprofloxacin verkaufen (n _29); die graue Schattierung steht für Websites, die zusätzlich zu Ciprofloxacin auch Medikamente verkaufen (n _ 30). Der Einschub zeigt die Erstellungsdaten für Oktober 2001.

Abbildung 2

Überleben von Websites, die Ciprofloxacin verkaufen (n _ 59 Sites). Innerhalb von 2 Wochen war die Zahl der Websites, die Ciprofloxacin verkauften, um etwa die Hälfte zurückgegangen.

HINWEISE

Wir danken den Studenten und Dozenten des Kurses “Activism and Medicine” (http://home.cwru.edu/activism) an der Case Western Reserve University School of Medicine, Cleve-land, Ohio. Herr Tsai ist ein National Research Service Award Trainee, unterstützt von der U.S. Agency for Healthcare Research and Quality Institutional Training Award (T32) HS-00059-06.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Hinweis an die Leser: laufende Untersuchung von Anthrax?Florida, Oktober 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;50:877.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Update: investigation of bioterrorism-related anthrax and interim guidelines for clinical evaluation of persons with possible anthrax. MMWR MorbMortal Wkly Rep. 2001;50:941-948.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Update: investigation of bioterrorism-related anthrax and interim guidelines for exposure management and antimicrobial therapy, October 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;50:909 -919.

Hensley S. Purchases of antibiotic jump on fears of bioterrorism, but doctors see risks. Wall Street Journal. October 9, 2001:A1.

Petersen M, Pear R. Anthrax fears send demand for a drug far beyond output. New York Times. 16. Oktober 2001:A1.

Oransky I. Antibiotika-Übergebrauch kann die großen Kanonen der Medizin zum Schweigen bringen. USA Today. 15. November 2001:A15.

Kurtz H. Tom Brokaw, der der Anthrax-Geschichte ein vertrautes Gesicht gibt. Washington Post. 18. Oktober 2001:C1.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Update: Untersuchung von Milzbrand im Zusammenhang mit Bioterrorismus und unerwünschten Ereignissen bei der antimikrobiellen Prophylaxe. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;50:973-976.

LeDuc D. Va., Md. warnen vor Cipro-Verkäufen im Internet. WashingtonPost. October 27, 2001:B4.

Catizone C. Drugstores on the Net: The Benefits and Risks of On-Line Pharmacies. Hearing Before the Subcommittee on Oversight and Investigations of the Committee on Commerce, 106th Cong, 1st Sess (1999). Serial no. 106-51.

Von der National Association of Boards of Pharmacy. Verified Internet Pharmacy Practice Sites Database. Verfügbar unter: http://www.nabp.net/vipps/intro.asp. Zugriff am 30. Oktober 2001.

Armstrong K, Schwartz JS, Asch DA. Direktverkauf von Sildenafil (Viagra) an Verbraucher über das Internet. NEngl J Med. 1999;341:1389 -1392.

Bloom BS, Iannacone RC. Internet-Verfügbarkeit von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln für die Öffentlichkeit. Ann Intern Med. 1999;131:830 -833.

Internet-Apotheken: Adding Disclosure Requirements Would Aid State and Federal Oversight. Washington, DC: U.S. General Accounting Office; Oktober 2000. GAO-01-69.

Abromowitz HI. Drugstores on the Net: The Benefits and Risks of On-Line Pharmacies. Hearing Before the Subcommittee on Oversight and Investigations of the Committee on Commerce, 106th Cong, 1st Sess (1999). Serial no. 106-51.

Martinez B, Harris G. Doctors struggle to allay patients’ fears as requests for anthrax antibiotic surge. Wall Street Journal. October 15, 2001:B1.

Hart CA, Beeching NJ. Prophylaktische Behandlung von Anthrax mit Antibiotika. BMJ. 2001;323:1017-1018.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Update: Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Anthrax-Prophylaxe bei Postangestellten… New Jersey, New York City und der District of Columbia Metropolitan Area, 2001. MMWRMorb Mortal Wkly Rep. 2001;50:1051-1054.

Lawrence S, Giles CL. Zugänglichkeit von Informationen im Web. Nature. 1999;400:107-109.

Sullivan D. Jupiter Media Metrix search engine ratings. Verfügbar unter: http://www.searchenginewatch.com/reports/mediametrix.html. Zugriff am 30. Oktober 2001.

Sullivan D. Nielsen//NetRatings search engine ratings. Verfügbar unter: http://www.searchenginewatch.com/reports/netratings.html. Zugriff am 30. Oktober 2001.

Beschreibungen und Kontaktinformationen für ICANN-akkreditierte Registrierstellen. Verfügbar unter: http://www.icann.org/registrars/accreditation-qualified-list.html. Zugriff am 30. Oktober 2001.

Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, et al. Anthrax as a biological weapon: medical and public health management. Working Group on Civilian Biodefense. JAMA. 1999;281:1735-1745.

Cipro-anthrax-cure.com . Verfügbar unter: http://www.cipro-anthrax-cure.com. Zugriff am 2. November 2001.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Update: investigation of anthrax associated with intentional exposure and interim public health guidelines, October 2001. MMWRMorb Mortal WklyRep. 2001;50:889 -897.

Pesta J, Pearl D. Indian drug makers emerging as a potential source of Cipro. Wall Street Journal. 19. Oktober 2001:A13.

Angwin J. Ärztekammer in North Carolina will Online-Verschreibungen für Cipro eindämmen. Wall Street Journal. 29. Oktober 2001:B8.

Shamp J. Cipro angeblich über das Netz verschrieben. Herald-Sun . November 3, 2001:C1.

Kazak DR. Landkreis klagt, um drei Cipro-Verkäufer im Internet zu stoppen. Chicago Daily Herald. 3. November 2001:3.

American Medical Association. Bericht des Kuratoriums: Internet-Verschreibungen. Boardof Trustees Report 35-A-99, 1999. Verfügbar unter: http://www.ama-assn.org/meetings/public/annual99/reports/onsite/bot/rtf/bot35.rtf. Zugriff am 5. Juni 2002.

Leitfaden zur Kennzeichnung von Ansprüchen im Internet wäre “schnell veraltet”?FDA. F-D-C Reports . November 26, 2001:18.

Carey B, Cimons M. FDA to stop Cipro imports in bid to stop illegal sales over Internet. Los Angeles Times. 20. Oktober 2001:A1.

U.S. Food and Drug Administration. FDA stellt Cyber-Briefe an Websites aus, die nicht zugelassenes ausländisches Ciprofloxacin verkaufen. November 1, 2001. FDA Talk Paper T01-54.

Woodcock J. Drugstores on the Net: The Benefits and Risks of On-Line Pharmacies. Hearing Before the Subcommittee on Oversight and Investigations of the Committee on Commerce, 106th Cong, 1st Sess (1999). Serial no. 106-51.

Stovall CJ. Enforcing the Laws on Internet Pharmaceutical Sales: Where Are the Feds? Hearing Before the Subcommittee on Oversight and Investigations of the Committee on Commerce, 106th Cong, 2nd Sess (2000). Serial no. 106-112.

Lewin T. Anthrax drug sold online leads to suit. New York Times. January 12, 2002:A9.

White RD. Staat will Online-Apotheke bestrafen. Los Angeles Times. 29. Mai 2002:A1.

Silverman RD. Regulierung von Arztpraxen im Cyber-Zeitalter: Probleme und Herausforderungen für staatliche Ärztekammern. Am J Law Med. 2000;26:255-276.

Chin T. Rx surveillance: watch out for prescribing over the Internet. Am Med News. 2001;44:23-24.

Von der Abteilung für Epidemiologie und Biostatistik (ACT, ARS), der medizinischen Fakultät (ACT) und dem Zentrum für biomedizinische Ethik (ARS), Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio; Public Citizen’s Health Research Group (PL), Washington, D.C.und Division of Nephrology (ARS) und Center for Health Care Research and Policy (ARS), MetroHealth Medical Center, Cleveland, Ohio.

Nachdruckanfragen sind zu richten an Alexander C. Tsai, MA, Department of Epidemiology and Biostatistics, Case Western Reserve University School of Medicine, 10900 Euclid Avenue WG-57, Cleveland, Ohio 44106-4945, oder [email protected].