Dit artikel van Alexander C. Tsai, M.A., Peter Lurie, M.D., M.P.H., en Ashwini R. Sehgal, M.D., is verschenen in het nummer van 1 oktober 2002 van The American Journal of Medicine.

Op 4 oktober 2001 meldden de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) het eerste geval van een miltvuuruitbraak die via de post was overgebracht. Bij het begin van de uitbraak was ciprofloxacine het enige middel dat door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) was goedgekeurd voor profylaxe na blootstelling tegen Bacillus anthracis-infectie. De CDC heeft later zijn aanbevelingen herzien en doxycycline opgenomen, maar tegen die tijd had ciprofloxacine veel publieke bekendheid gekregen. Dit werd misschien het best geïllustreerd door Tom Brokaw die voor de camera een flesje van het geneesmiddel omhoog hield en zijn NBC Nightly News-uitzending afsloot met de uitspraak: “In Cipro we trust.” Tegen begin november waren ongeveer 32.000 mensen begonnen met profylaxe met ciprofloxacine of doxycycline.

Tijdens de uitbraak wezen berichten in de media erop dat consumenten ciprofloxacine online kochten. Websites die vereisen dat kopers schriftelijke recepten van hun artsen mailen of faxen, worden over het algemeen beschouwd als waardevolle toevoegingen aan de gezondheidszorgindustrie en kunnen zich vrijwillig aansluiten bij het National Association of Boards of Pharmacy Verified Internet Pharmacy Practice Sites-programma om aan te tonen dat ze voldoen aan de inspectiecriteria en de vereisten voor staatsvergunningen. Veel andere websites schrijven echter geneesmiddelen voor en verstrekken deze op basis van weinig meer dan een eenvoudige online-vragenlijst. De American Medical Association (AMA) heeft dergelijke praktijken als “gevaarlijk en hoogst ongeschikt” bestempeld. Bij gebrek aan doeltreffende regelgeving zijn deze twijfelachtig legale ondernemersactiviteiten echter gewoon doorgegaan. De potentiële gevolgen voor de volksgezondheid van de ongereguleerde online verkoop van ciprofloxacine omvatten geneesmiddelentekorten als gevolg van hamsteren, antibioticaresistentie en bijwerkingen van geneesmiddelen.

Eerdere onderzoekers karakteriseerden de slechte consumentenwaarborgen in verband met de online verkoop van receptgeneesmiddelen, met name sildenafil, maar analyseerden niet de snelheid waarmee ze opdoken in reactie op de escalerende vraag. De acute setting van de miltvuuruitbraak bood ons een unieke kans om de dynamische structuur van de internetapotheekmarkt te bestuderen. Daarom probeerden we het ontstaan en de levensduur te documenteren van websites die ciprofloxacine verkochten, en ook hun inhoud te evalueren.

METHODEN

Selectie van websites

We identificeerden 11 zoekmachines die ofwel meer dan 10% van het internet beslaan ofwel tot de top vijf behoren volgens marktonderzoeksbureaus. Voor elke zoekmachine voerden we vier termen in: cipro, cipro EN kopen, miltvuur EN cipro, en miltvuur EN antibiotica. Van de eerste 100 resultaten gegenereerd door elke query, identificeerden we alle niet-duplicatieve Engelstalige sites die een generieke of merkvorm van ciprofloxacine verkochten zonder dat kopers schriftelijke recepten van hun artsen moesten mailen of faxen.

Gegevensverzameling

We identificeerden websites van 28 oktober 2001 tot 31 oktober 2001 en verzamelden voor elke site de volgende informatie: datum van oprichting van de site, contactinformatie, Verified Internet Pharmacy Practice Sites-certificering, andere verkochte geneesmiddelen, verstrekte informatie over ciprofloxacine of miltvuur, vereisten voor aankoop, en laagste aangerekende prijs. De eerste twee gegevens werden verkregen uit databases van door de Internet Corporation for Assigned Names and Numbers geaccrediteerde registrators. De websites werden in twee groepen ingedeeld: die met een aanmaakdatum tot 4 oktober 2001 (preoutbreak) en die met een aanmaakdatum na 4 oktober (postoutbreak). Om de certificering van geverifieerde internetpraktijksites voor apotheken te bepalen, werd de website van de National Association of Boards of Pharmacy gecontroleerd. De overige gegevens werden van de websites zelf verkregen. Klinische claims en waarschuwingen werden gecontroleerd aan de hand van de door de FDA goedgekeurde bijsluiter en de Consensus Statement of the Working Group on Civilian Biodefense. Tenslotte noteerden we de prijs van het laagst geprijsde pakket dat op de website werd aangeboden en alle bijkomende kosten.

Nadat de website voor het eerst was geïdentificeerd, controleerden we elke site dagelijks gedurende 2 weken en noteerden we of hij stopte met de verkoop van alleen ciprofloxacine of alle activiteiten staakte. We controleerden elke website opnieuw op 10 september 2002.

Statistische analyse

We gebruikten Stata-software (versie 7.0, Stata Corporation, College Station, Texas) om gemiddelden en proporties te schatten. Om het verband te onderzoeken tussen de datum van oprichting en de kenmerken van de site, met inbegrip van inhoud, prijs en 14-daagse overleving, gebruikten we chi-kwadraattoetsen (voor categorische variabelen), rangsomtoetsen (voor continue variabelen), en de Wilcoxon-test (voor overleving).

RESULTATEN

Wij identificeerden 59 websites die ciprofloxacine zonder recept verkochten, waarvan er 23 (39%) werden opgericht in de 2 weken na 4 oktober 2001 (figuur 1). Geen van de sites was gecertificeerd door het Verified Internet Pharmacy Practice Sites-programma. Achtenveertig sites (81%) waren geregistreerd op adressen in de VS; de rest was geregistreerd op adressen in Nieuw-Zeeland (drie sites), Mexico (twee sites), Brazilië, Ierland, Italië, Maleisië, en Nederland. Van één website kon het land van herkomst niet worden vastgesteld. Dertig sites (51%) verkochten naast ciprofloxacine ook andere geneesmiddelen (meestal sildenafil), en 22 sites (37%) gaven een telefoonnummer voor klanten met vragen.

Zevenien sites (29%) gaven geen informatie over mogelijke bijwerkingen, en 16 sites (27%) maakten geen melding van gecontra-indiceerd gebruik bij patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor quinolon antibiotica. Elf sites (19%) vroegen de klant niet om een medische vragenlijst in te vullen voor de aankoop. Op acht sites (14%) documenteerden we onjuiste of misleidende klinische claims en waarschuwingen. Zo vermeldde één site: “Na blootstelling aan miltvuur sterft de helft van alle mensen binnen 24 tot 48 uur” (24).

Hoewel 50 sites (85%) specifiek een indicatie vermeldden voor postexpositieprofylaxe tegen inhalatoire miltvuur, vermeldden slechts 34 (68%) dat een volledige doseringsduur 60 dagen bedraagt. Van deze 34 sites verkochten er slechts vier (12%) het pakket “60 dagen”. Daarentegen verkochten 20 locaties (35%) een “3-dagen” pakket en 21 locaties (37%) een “7-dagen” pakket. De mediane laagste prijs per tablet, inclusief bijkomende kosten, bedroeg $ 6,95 (interkwartielbereik, $ 5,67 tot $ 11,36), een 50% hogere prijs dan de Amerikaanse groothandelsprijs op dat moment van $ 4,67.

Tijdens de follow-upperiode staakten 29 locaties (49%) de verkoop van ciprofloxacine, waarvan 17 andere activiteiten voortzetten en 12 hun activiteiten volledig staakten (figuur 2). Op 10 september 2002 verkochten slechts 13 locaties nog ciprofloxacine. In vergelijking met hun tegenhangers van voor de uitbraak verkochten de sites van na de uitbraak vaker uitsluitend ciprofloxacine (96% vs. 19% , P _ 0,001) en vermeldden zij vaker een indicatie voor profylaxe na blootstelling (100% vs. 75% , P _ 0,009). De twee groepen waren verder statistisch vergelijkbaar in de inhoudsvariabelen, prijs en overleving.

DISCUSSIE

Minimaal 59 websites die ciprofloxacine zonder recept verkochten – waarvan er 23 werden aangemaakt binnen 2 weken nadat een miltvuuruitbraak was gemeld – waren gemakkelijk toegankelijk voor Internetgebruikers die zochten naar informatie over ciprofloxacine of miltvuur. Deze mogelijk illegale sites werden gekenmerkt door een slechte kwaliteit van de informatie, ontoereikende consumentenbescherming en hoge prijzen. Postoutbreak-sites verkochten over het algemeen alleen ciprofloxacine en vermeldden een indicatie voor profylaxe na blootstelling, wat suggereert dat ze waren opgezet als reactie op de angst van het publiek. De aanwezigheid van valse of misleidende claims onderstreept onze bezorgdheid over mogelijk uitbuitingsgedrag.

Tijdens de follow-up van twee weken staakte ongeveer de helft van alle sites de verkoop van ciprofloxacine, wat vragen oproept over de continuïteit van de dienstverlening aan klanten, evenals de noodzaak voor regelgevende instanties om snel te reageren. Tijdens de onderzoeksperiode hebben overheidsinstanties handhavingsacties ondernomen tegen personen die betrokken waren bij drie websites in onze steekproef, waarvan er aan het eind van onze studie nog twee actief waren. Deze handhavingsacties kunnen spillover-effecten hebben gehad op sites die niet tot de doelgroep behoorden, en zo hebben bijgedragen tot de snelle daling van het aantal sites dat wij hebben waargenomen. Een andere mogelijkheid is dat de sites zich vrijwillig hebben teruggetrokken omdat ze geen potentieel meer zagen om inkomsten te genereren, wat de labiliteit van webgebaseerde bedrijven illustreert.

Er moet rekening worden gehouden met verschillende beperkingen van de studie. Ten eerste kunnen we sites hebben gemist die de verkoop van ciprofloxacine op 28 oktober 2001 al hadden stopgezet. Ten tweede, hoewel we in staat waren om de datum van oprichting van de website te bepalen, waren we niet in staat om met terugwerkende kracht te bepalen wanneer een bepaalde site begon met de verkoop van ciprofloxacine. Het is waarschijnlijk dat sites die voor de uitbraak waren opgezet, andere geneesmiddelen verkochten, zoals sildenafil, maar ciprofloxacine begonnen te verkopen naarmate de media meer aandacht aan de uitbraak besteedden.

De vrijwillige aanpak en de zelfcontrole hebben het probleem niet adequaat aangepakt. Geen van de sites in onze steekproef koos voor certificering in het kader van het Verified Internet Pharmacy Practice Sites-programma, wat de beperkingen van de vrijwillige aanpak van de National Association of Boards of Pharmacy suggereert. Het voorschrijven en verstrekken van medicijnen uitsluitend op basis van een online medische vragenlijst is in strijd met de ethische en professionele richtlijnen van de AMA, maar de krachtige uitspraken van de AMA lijken weinig te hebben gedaan om dergelijke praktijken te ontmoedigen.

De FDA heeft onlangs verklaard dat het niet de langverwachte richtlijnen zou uitvaardigen over de vraag of de promotie van door de FDA gereguleerde producten op internet als etikettering zou worden beschouwd. In reactie op de internetuitbraak heeft de FDA opdracht gegeven om alle particuliere zendingen ciprofloxacine die uit het buitenland kwamen, aan de grens tegen te houden. De FDA heeft ook 11 “cyber”-brieven gestuurd naar overzeese websites die buitenlandse niet-goedgekeurde versies van ciprofloxacine verkochten. Van de 59 websites in onze steekproef kregen er slechts drie dergelijke brieven, waarvan er twee aan het eind van het onderzoek nog steeds actief waren.

De FDA erkent dat staten van oudsher het voorschrijven en verstrekken van geneesmiddelen hebben gereguleerd, maar de staten hebben het regelgevingsvacuüm niet opgevuld. De primaire regulering vindt plaats via de handhaving door de staten van de wetten op de artsen- en apothekerspraktijken en de wetten op de consumentenbescherming, maar de meeste staten hebben geen wetten aangenomen die specifiek betrekking hebben op het voorschrijven of verstrekken van geneesmiddelen via internet. Bovendien worden handhavingsinspanningen van staten vaak belemmerd door de verkoop van websites over staatsgrenzen heen.

We benadrukken de noodzaak van strengere FDA-richtlijnen en -handhaving om de verkoop van receptgeneesmiddelen via internet te reguleren. Ons rapport maakt duidelijk dat exploitanten van websites die geneesmiddelen op recept verkopen, snel kunnen handelen om te profiteren van nieuwe kansen en even snel weer kunnen terugkomen om aanhoudingen te ontlopen. De regelgevende instanties moeten over de middelen en adequate wettelijke bevoegdheden beschikken om met dezelfde urgentie op te treden.

FIGUUR 1

Creatiedatums van websites waarop tussen 28 oktober 2001 en 31 oktober 2001 ciprofloxacine werd verkocht (n _59 sites). De zwarte arcering staat voor sites die uitsluitend ciprofloxacine verkopen (n _29); de grijze arcering staat voor sites die naast ciprofloxacine ook geneesmiddelen verkopen (n _30). De inzet toont de aanmaakdata voor oktober 2001.

FIGUUR 2

Overleving van websites die ciprofloxacine verkopen (n _ 59 sites). Binnen 2 weken was het aantal sites dat ciprofloxacine verkocht met ongeveer de helft afgenomen.

ACKNOWLEDGMENT

We waarderen de inbreng van studenten en docenten in de cursus “Activism and Medicine” (http://home.cwru.edu/activism) aan de Case Western Reserve University School of Medicine, Cleve-land, Ohio. De heer Tsai is een National Research Service Award Trainee ondersteund door de U.S. Agency for Healthcare Research and Quality Institutional Training Award (T32) HS-00059-06.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Bericht aan de lezers: lopend onderzoek naar antrax in Florida, oktober 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;50:877.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Update: investigation of bioterrorism-related anthrax and interim guidelines for clinical evaluation of persons with possible anthrax. MMWR MorbMortal Wkly Rep. 2001;50:941-948.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Update: investigation of bioterrorism-related anthrax and interim guidelines for exposure management and antimicrobial therapy, October 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;50:909 -919.

Hensley S. Aankopen van antibiotica springen omhoog uit angst voor bioterrorisme, maar artsen zien risico’s. Wall Street Journal. 9 oktober 2001:A1.

Petersen M, Pear R. Anthrax fears send demand for a drug far beyond output. New York Times. 16 oktober 2001:A1.

Oransky I. Overmatig gebruik van antibiotica kan de grote jongens van de geneeskunde het zwijgen opleggen. USA Today. 15 november 2001:A15.

Kurtz H. Tom Brokaw, zet een bekend gezicht op het antrax verhaal. Washington Post. 18 oktober 2001:C1.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Update: onderzoek naar bioterrorisme-gerelateerde anthrax en bijwerkingen van antimicrobiële profylaxe. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;50:973-976.

LeDuc D. Va., Md. waarschuwen voor Cipro-verkoop op internet. WashingtonPost. 27 oktober 2001:B4.

Catizone C. Drogisterijen op het net: The Benefits and Risks of On-Line Pharmacies. Hoorzitting voor de subcommissie voor toezicht en onderzoek van de commissie voor handel, 106e Cong, 1e Sess (1999). Serie nr. 106-51.

Van de National Association of Boards of Pharmacy. Verified Internet Pharmacy Practice Sites Database. Beschikbaar op: http://www.nabp.net/vipps/intro.asp. Accessed October 30, 2001.

Armstrong K, Schwartz JS, Asch DA. Directe verkoop van sildenafil (Viagra) aan consumenten via Internet. NEngl J Med. 1999;341:1389 -1392.

Bloom BS, Iannacone RC. Internet availability of prescription pharmaceuticals to the public. Ann Intern Med. 1999;131:830 -833.

Internet Pharmacies: Adding Disclosure Requirements would Aid State and Federal Oversight. Washington, DC: U.S. General Accounting Office; oktober 2000. GAO-01-69.

Abromowitz HI. Drugstores on the Net: The Benefits and Risks of On-Line Pharmacies. Hearing Before the Subcommittee on Oversight and Investigations of the Committee on Commerce, 106th Cong, 1st Sess (1999). Serie nr. 106-51.

Martinez B, Harris G. Doctors struggle to allay patients’ fears as requests for anthrax antibiotic surge. Wall Street Journal. 15 oktober 2001:B1.

Hart CA, Beeching NJ. Profylactische behandeling van anthrax met antibiotica. BMJ. 2001;323:1017-1018.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Update: adverse events associated with anthrax prophylaxis among postal employees?New Jersey, New York City, and the District of Columbia Metropolitan Area, 2001. MMWRMorb Mortal Wkly Rep. 2001;50:1051-1054.

Lawrence S, Giles CL. Toegankelijkheid van informatie op het Web. Nature. 1999;400:107-109.

Sullivan D. Jupiter Media Metrix search engine ratings. Beschikbaar op: http://www.searchenginewatch.com/reports/mediametrix.html. Accessed October 30, 2001.

Sullivan D. Nielsen//NetRatings search engine ratings. Beschikbaar op: http://www.searchenginewatch.com/reports/netratings.html. Bereikbaar op: http://www.searchenginewatch.com/reports/netratings.html. 30 oktober 2001.

Beschrijvingen van en contactinformatie voor ICANN-geaccrediteerde registrators. Beschikbaar op: http://www.icann.org/registrars/accreditation-qualified-list.html. Accessed October 30, 2001.

Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, et al. Anthrax as a biological weapon: medical and public health management. Werkgroep voor civiele biodefensie. JAMA. 1999;281:1735-1745.

Cipro-anthrax-cure.com . Beschikbaar op: http://www.cipro-anthrax-cure.com. Accessed November 2, 2001.

U.S. Centers for Disease Control and Prevention. Update: investigation of anthrax associated with intentional exposure and interim public health guidelines, October 2001. MMWRMorb Mortal WklyRep. 2001;50:889 -897.

Pesta J, Pearl D. Indian drug makers emerging as a potential source of Cipro. Wall Street Journal. 19 oktober 2001:A13.

Angwin J. Medisch bestuur in North Carolina treedt op tegen online voorschrijven van Cipro. Wall Street Journal. 29 oktober 2001:B8.

Shamp J. Cipro naar verluidt voorgeschreven via Net. Herald-Sun. November 3, 2001:C1.

Kazak DR. County spant rechtszaak aan om drie Cipro-verkopers op Internet te stoppen. Chicago Daily Herald. 3 november 2001:3.

American Medical Association. Verslag van de Board of Trustees: voorschrijven via internet. Boardof Trustees Report 35-A-99, 1999. Beschikbaar op: http://www.ama-assn.org/meetings/public/annual99/reports/onsite/bot/rtf/bot35.rtf. Accessed June 5, 2002.

Richtsnoeren voor claims inzake etikettering op websites zouden “snel achterhaald” zijn?FDA. F-D-C Reports . 26 november 2001:18.

Carey B, Cimons M. FDA stopt import van Cipro in poging illegale verkoop via internet te stoppen. Los Angeles Times. 20 oktober 2001:A1.

U.S. Food and Drug Administration. FDA stuurt Cyber-Letters naar websites die niet-goedgekeurde buitenlandse Ciprofloxacin verkopen. 1 november 2001. FDA Talk Paper T01-54.

Woodcock J. Drugstores on the Net: The Benefits and Risks of On-Line Pharmacies. Hearing Before the Subcommittee on Oversight and Investigations of the Committee on Commerce, 106th Cong, 1st Sess (1999). Serie nr. 106-51.

Stovall CJ. Enforcing the Laws on Internet Pharmaceutical Sales: Where Are the Feds? Hearing Before the Subcommittee on Oversight and Investigations of the Committee on Commerce, 106th Cong, 2nd Sess (2000). Serie nr. 106-112.

Lewin T. Anthrax drug sold online leads to suit. New York Times. January 12, 2002:A9.

White RD. Staat wil online apotheek beboeten. Los Angeles Times. 29 mei 2002:A1.

Silverman RD. Regulating medical practices in the cyber age: issues and challenges for state medical boards. Am J Law Med. 2000;26:255-276.

Chin T. Rx surveillance: watch out for prescribing over the Internet. Am Med News. 2001;44:23-24.

Van de afdeling Epidemiologie en Biostatistiek (ACT, ARS), School of Medicine (ACT), en Center for Biomedical Ethics (ARS), Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio; Public Citizen’s Health Research Group (PL), Washington, D.C.en Division of Nephrology (ARS) en Center for Health Care Research and Policy (ARS), MetroHealth Medical Center, Cleveland, Ohio.

Aanvragen voor herdrukken dienen te worden gericht aan Alexander C. Tsai, MA, Department of Epidemiology and Biostatistics, Case Western Reserve University School of Medicine, 10900 Euclid Avenue WG-57, Cleveland, Ohio 44106-4945, of [email protected].