Diskussion
Dieser Fall beschreibt einen Nie-Raucher, LFS-Patient, dessen rezidivierendes, metastasierendes Lungenadenokarzinom aktivierende und sensibilisierende EGFR- und ERBB2-Mutationen aufwies und der ein vollständiges Ansprechen auf einen dualen EGFR- und ERBB2-Inhibitor erzielte. Dieser Fall wirft eine Reihe relevanter klinischer, diagnostischer und wissenschaftlicher Überlegungen auf.
Es wäre hochinteressant zu erfahren, ob die EGFR- und ERBB2-Mutationen bei unserer Patientin in einem einzigen Tumorklon koexistieren oder zwei unabhängige Klone darstellen, und weitere Tests zur Klärung dieser Frage werden in Zukunft durchgeführt, wenn dies möglich ist, beispielsweise durch den Einsatz mutationsspezifischer Antikörper. Wir waren in der Lage, die Allelhäufigkeiten dieser Mutationen aus der klinischen Testprobe zu bewerten, und sehr ähnliche Allelhäufigkeiten der EGFR- und ERBB2-Mutationen deuten stark darauf hin, dass sie im selben Klon von Tumorzellen vorkommen. Weitere Tests könnten in solchen Fällen auch zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung in Betracht gezogen werden, um besser herauszufinden, welche Mutation/welcher Weg für die Arzneimittelresistenz ausschlaggebend ist. Nur etwa 1 % der Lungenkrebspatienten tragen zum Zeitpunkt der Diagnose duale Treibermutationen.10 Diese Häufigkeit könnte jedoch unterschätzt werden, da bei fortgeschrittenen Lungenkrebspatienten die üblichen Testmethoden, wie z. B. die direkte Sequenzierung, eine geringere Sensitivität aufweisen könnten, da der Anteil der Tumor-DNA in einer typischen Probe häufig unter 20 % liegt.11
Unsere Patientin trägt eine Keimbahnveränderung von TP53, die sie für mehrere bösartige Erkrankungen prädisponiert, wie z. B. Schwannom, Lungen- und Brustadenokarzinom und atypisches Leiomyom. TP53 ist ein tumorsuppressives Protein, dessen Funktion bei Krebserkrankungen häufig durch Fehlmutationen im TP53-Gen verloren geht. Es wurde festgestellt, dass TP53-Mutationen bei Lungenkrebspatienten gemeinsam mit EGFR-Mutationen auftreten, wie bei 38 % der japanischen Lungenkrebspatienten mit EGFR-Mutationen und bei 34 % der Lungenkrebspatienten im internationalen Projekt des Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) und des Network Genomic Medicine (NGM) zur genombasierten Klassifizierung festgestellt wurde.12,13 Es ist anzunehmen, dass der Verlust von TP53 die synchrone Entwicklung von onkogenen EGFR- und ERBB2-Veränderungen durch eine beeinträchtigte DNA-Schadensreaktion begünstigt, da diese onkogenen Ereignisse sonst nur selten gemeinsam auftreten. Interessanterweise wurde kürzlich in einem Fallbericht über eine Patientin mit LFS und Brust- und Lungenkrebs über ähnliche Doppelmutationen von EGFR und ERBB2 und ein Ansprechen auf eine Lapatinib-Therapie berichtet.14 Die Beziehung zwischen TP53 und dualen EGFR/ERBB2-Mutationen kann kausal oder assoziativ sein, ist aber derzeit nicht definiert und kann durch LFS-Tumorregister untersucht werden. Interessanterweise schnitten TP53-mutierte Tumoren mit EGFR-Mutation schlechter ab als TP53-Wildtyp-Tumoren mit EGFR-Mutation.13 Die weitere Erforschung der molekularen Merkmale von TP53-mutationsbedingten onkogenen Stoffwechselwegen könnte zusätzliche diagnostische und therapeutische Erkenntnisse über LFS-Tumoren liefern.
Die L858R EGFR-Genmutation des Patienten war ursprünglich bei der direkten EGFR-Sequenzierung, einem standardisierten molekularen Test, nicht im Zellblock der Pleuraflüssigkeit gefunden worden. Die Probe enthielt Tumorzellen, die mit nicht bösartigen Zellen vermischt waren, was in Verbindung mit einem stark zellulären Entzündungshintergrund wahrscheinlich die Empfindlichkeit beeinträchtigte und zu einem falsch negativen Testergebnis führte. Später wurde das Vorhandensein der L858R-Mutation durch eine Standardsequenzierung an der ursprünglichen Primärprobe des Patienten bestätigt, bei der es sich um eine zellulärere Resektionsprobe aus dem Jahr 2007 handelte. Diese Situation zeigt, dass eine sorgfältige Kommunikation zwischen behandelnden Ärzten und pathologischen Untersuchungseinrichtungen notwendig ist, um sicherzustellen, dass die klinisch relevantesten und technisch besten Proben für die Untersuchung verwendet werden. Obwohl das Auftreten von ERBB2-Mutationen bei Lungenkrebs seit langem bekannt ist und als auslösbar angesehen wird, werden ERBB2-Tests nicht in großem Umfang durchgeführt.15 Im Fall unserer Patientin hätte ein molekularer Standardtest das Vorhandensein der gleichzeitigen ERBB2-Mutation nicht aufgedeckt. Solche Fälle könnten darauf hindeuten, dass künftige molekulare Standardtests auch ERBB2-Veränderungen einschließen müssen. Die Erstellung von Genomprofilen mit einem umfassenden klinischen Next-Generation-Sequencing-Assay, wie er in diesem Fall durchgeführt wurde, deckt bei einem hohen Anteil der Patienten verwertbare genomische Veränderungen auf und ermöglicht so die optimale Auswahl molekularer zielgerichteter Therapien zur Verbesserung der Ergebnisse für die Patienten.16 Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte die Durchführbarkeit einer umfassenden Erstellung von Genomprofilen auf der Grundlage von klinischem Next-Generation-Sequencing bei der Beschreibung von Veränderungen in zytologischen Proben, einschließlich Feinnadelaspirationen (FNAs) von Lungenneoplasmen. Bei Pankreasneoplasmen gab es eine perfekte (100 %) Übereinstimmung zwischen den genomischen Profilen von FNAs und allen verfügbaren angepassten Tumorresektionen.17
Klinisch und radiologisch sprach dieser Patient bemerkenswert auf Afatinib an, einen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten Generation, der die EGFR- und ERBB2/HER2-Kinasen irreversibel hemmt.18,19 Obwohl das Ansprechen dieser Patientin in erster Linie auf die Hemmung eines onkogenen Signalwegs zurückzuführen sein könnte, deutet dieser Fall stark darauf hin, dass beide Signalwege wichtige Ziele waren. Tumoren mit den üblichen aktivierenden EGFR-Veränderungen, L858R-Basensubstitutionen und Exon-19-Deletionen, sprechen mit Ansprechraten von 60-80 % sehr gut auf eine Therapie mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren an. Klinisch wurde das Ansprechen von ERBB2-mutierten Lungenadenokarzinomen bisher nicht rigoros untersucht, vor allem weil es keine Routinetests gab. Vor kurzem wurde jedoch eine prospektive “Korbstudie” mit Neratinib, einem pan-ERBB2-Inhibitor, bei Patienten mit ERBB2-Veränderungen weitgehend unabhängig vom Ursprungsort begonnen (NCT01953926). Präklinische Berichte zeigen, dass ERBB2-Veränderungen auf eine Anti-ERBB2-Therapie ansprechen, einschließlich der irreversiblen HER2-Inhibitoren Afatinib und Dacomitinib.20
Afatinib ist ein potenter niedermolekularer irreversibler pan-ErbB-Inhibitor (EGFR, IC50 0,5 nM und ERBB2, IC50 14 nM).19 Bei Lungenkrebs mit EGFR-Mutationen (Deletion 19 oder L858R) wurde über ein vollständiges Ansprechen auf Afatinib berichtet.21 Im Vergleich zur Erstlinien-Doubletten-Chemotherapie verbesserte Afatinib das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen, was zu seiner kürzlichen Zulassung durch die FDA führte. Afatinib ist auch ein potenter ERBB2-Kinase-Inhibitor.22 Aufgrund seiner zusätzlichen Aktivität gegen HER2 wird Afatinib aktiv für Brustkrebs und andere EGFR- und HER2-betriebene Krebsarten untersucht.18,23-25 Afatinib-Monotherapie zeigte klinische Aktivität bei ERBB2-positivem Brustkrebs, einschließlich Trastuzumab-resistentem Brustkrebs.24
Afatinib wirkt nicht nur gegen EGFR-Mutationen, auf die TKI der ersten Generation wie Erlotinib oder Gefitinib abzielen, sondern scheint auch eine gewisse präklinische Aktivität gegen EGFR-Mutationen zu haben, die für diese Standardtherapien nicht empfindlich sind, wie EGFR T790M und Exon-20-Insertionen.22 Es gibt immer mehr Belege dafür, dass Mitglieder der HER-Familie bei der Entwicklung einer erworbenen Resistenz gegen EGFR-TKI-Therapien zusammenwirken.26,27 Die Überexpression von HER2 kann in Zelllinienmodellen ebenfalls eine Resistenz gegen EGFR-TKIs bewirken, und es wurde festgestellt, dass das HER2-Gen in einem signifikanten Anteil der Tumoren von Mäusen und Menschen mit erworbener Resistenz gegen Erlotinib amplifiziert ist. Wie bereits erwähnt, könnte eine erneute Biopsie eines solchen einzigartigen Tumors bei Fortschreiten der Erkrankung weitere Hinweise auf den Beitrag der beiden synchronen onkogenen Signalwege zur erworbenen Resistenz liefern.
Unseres Wissens ist unser Bericht über einen LFS-Patienten mit fortgeschrittenem Lungenadenokarzinom, das EGFR L858R, ERBB2 S310F und TP53-Keimbahnmutationen enthält und ein vollständiges und dauerhaftes Ansprechen auf Afatinib zeigt, der erste Fall seiner Art. Der Patient sprach vollständig auf Afatinib an, nachdem mehrere Chemotherapielinien versagt hatten. Dieser Fall ist ein gutes Beispiel für die zunehmende Bedeutung molekularer Tests und zielgerichteter Therapeutika für die Behandlung refraktärer fortgeschrittener Adenokarzinome.