DISKUSSION

Das Überleben ist traditionell das wichtigste Ergebnis in der Krebsbehandlung.8 Das Gesamtüberleben bezeichnet den Tod aus jeglicher Ursache und stellt ein diskretes, reproduzierbares und allgemein anerkanntes Maß dar. Das krankheitsfreie Überleben ist wichtig in der adjuvanten Behandlung, das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit metastasierter Erkrankung, das symptomfreie Überleben in der palliativen Behandlung und das ereignisfreie Überleben bei der langfristigen Bewertung potenziell kurativer Behandlungen.9 Ohne Kenntnis des natürlichen Krankheitsverlaufs (d. h. des zu erwartenden Überlebens ohne Behandlung) ist es schwierig, wenn nicht gar unmöglich, eine klinische Studie richtig zu konzipieren, um zu beurteilen, wie Patienten von einer Behandlung profitieren könnten.10 Ein Großteil der Literatur, in der die angemessene Behandlung von PMP diskutiert wird, basiert auf dem Gesamtüberleben. Der Wert des Gesamtüberlebens als Studienendpunkt bei der Betrachtung von Patienten mit PMP ist begrenzt, da die Auswirkungen des Wiederauftretens der Krankheit, der laufenden Behandlung und der behandlungsbedingten Toxizität auf die Lebensqualität von Patienten mit dieser heimtückischen, langsam fortschreitenden Krankheit nicht erfasst werden. Aufgrund unseres begrenzten Verständnisses des natürlichen Krankheitsverlaufs von Patienten mit PMP sollten Schlussfolgerungen, die sich hauptsächlich auf das Gesamtüberleben stützen, mit Vorsicht interpretiert werden.

Um einige dieser Einschränkungen in der Literatur zu überwinden, wird in dieser Studie versucht, zuvor veröffentlichte Standards zu verwenden, die möglicherweise nützlichere Vergleiche mit früheren Berichten ermöglichen. In dieser Studie wurden die Pathologiedaten anhand eines Schemas analysiert, das mit dem von Sugarbakers Gruppe vorgeschlagenen vergleichbar ist.4 Die Läsionen wurden als muzinöses Adenokarzinom mit einem Modifikator für niedrigen oder hohen Grad klassifiziert, um den histologischen Grad der neoplastischen Epithelzellen widerzuspiegeln. Definitionsgemäß ist die Bezeichnung muzinöses Adenokarzinom niedrigen Grades gleichbedeutend mit dem Begriff disseminierte peritoneale Adenomuzinose, wie er in ihren Berichten definiert wird. Sugarbaker et al. haben zwar erklärt, dass der Begriff PMP nur auf gutartige Fälle der Erkrankung angewandt werden sollte, andere schlagen jedoch vor, dass er auch auf niedriggradige bösartige Erkrankungen angewandt werden sollte.11,12 In dieser Serie betrug das mediane Gesamtüberleben 9,8 Jahre. Patienten mit muzinösem Adenokarzinom niedrigen Grades hatten ein verbessertes Gesamtüberleben von 12,8 Jahren im Vergleich zu Patienten mit der hochgradigen Variante, bei der das mediane Überleben 4 Jahre betrug. Dieser Bericht bestätigt die Beobachtungen anderer, dass biologische Merkmale, die mit niedriggradigen Formen von PMP assoziiert sind, unabhängig voneinander mit einer verbesserten Überlebenszeit verbunden sind.4,13

Die Unterstützung einer aggressiveren Therapie für PMP basiert häufig auf Vergleichen der Gesamtüberlebenszeit in Patientengruppen mit verschiedenen oder schlecht spezifizierten pathologischen Subtypen. Patienten mit PMP, die für ein aggressives Therapieparadigma ausgewählt wurden, wie z. B. die Gruppe um Sugarbaker2,3,14 , haben per definitionem nur gutartige oder niedriggradige Läsionen. Der Nachweis einer verbesserten Überlebensrate in einer günstigen Gruppe nach einer Maximaltherapie lässt keine eindeutige Aussage darüber zu, ob die besseren Ergebnisse auf die Biologie des Krankheitsprozesses, eine gute Patientenauswahl oder die spezifische Behandlung zurückzuführen sind. In unserer Einrichtung wurde eine andere Behandlungsstrategie angewandt, die auf der selektiven Anwendung umfangreicher Debulking-Verfahren beruht und bei der der Funktionserhalt und die Symptomkontrolle im Vordergrund stehen. Wie in Abbildung 6 dargestellt, entspricht die Gesamtüberlebensrate in dieser Serie den von Esquivel und Sugarbaker3 und Ronnett et al.3,13 berichteten 5-Jahres- und 10-Jahres-Überlebensraten von 75 % bzw. 68 %. Obwohl die Patienten in beiden Berichten eine günstige Pathologie aufwiesen, die nach ähnlichen Kriterien definiert wurde, ist diese Art der Analyse nur begrenzt aussagekräftig, da die Proben von verschiedenen Pathologen untersucht wurden und die verwendeten Kriterien möglicherweise nicht alle unveröffentlichten Nuancen widerspiegeln, die mit einer vollständigen pathologischen Analyse einhergehen. Diese Beobachtung stützt jedoch nicht die Schlussfolgerungen der Autoren, die vorschlagen, dass eine radikale Zytoreduktion und eine adjuvante intraperitoneale Behandlung für das verbesserte Überleben von Patienten mit PMP verantwortlich sind. Sie deutet darauf hin, dass die Biologie der Krankheit und nicht die Aggressivität der Behandlung letztlich das Ergebnis bestimmt.

In dieser Studie war das verbesserte Überleben mit einer vollständigen Zytoreduktion verbunden. Patienten, bei denen zu einem bestimmten Zeitpunkt der Therapie eine vollständige Zytoreduktion durchgeführt werden konnte, hatten eine mediane Überlebenszeit von 12,8 Jahren. Dieses Ergebnis deckt sich mit anderen Berichten, die darauf hindeuten, dass eine vollständige Zytoreduktion zu einer verbesserten Überlebensrate führt.15-18 Die Ursache-Wirkung-Rolle der chirurgischen Zytoreduktion ist jedoch nicht klar. In dieser Studie waren umfangreichere ESS-3-Operationen weder mit einer besseren Überlebensrate noch mit einer größeren Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Zytoreduktion verbunden. Obwohl es nicht möglich ist, das Ausmaß der durchgeführten chirurgischen Eingriffe in dieser und anderen Studien direkt zu vergleichen, spiegelt das Ausmaß des chirurgischen Eingriffs, wie es durch den ESS-Score dargestellt wird, ein vom Chirurgen abhängiges Phänomen wider, das in dieser Serie nicht unabhängig mit einem verbesserten Überleben verbunden ist. Obwohl die pathologische Bezeichnung nicht mit der Fähigkeit, eine vollständige Zytoreduktion zu erreichen, assoziiert war, könnte die Vollständigkeit der Zytoreduktion ein Krankheitsphänomen (Ausmaß der Erkrankung) widerspiegeln und sich als prädiktiver für das Ergebnis erweisen. Es ist unmöglich, in einer retrospektiven Analyse zu sagen, ob der Einfluss der Behandlung (vollständige Zytoreduktion), der Tumorbiologie oder der Patientenselektion zu dem damit verbundenen Überlebensvorteil geführt hat. Störvariablen wie der Zeitpunkt des Eingriffs (zunehmende Verzerrung der Vorlaufzeit bei Patienten, die sich einer früheren Zytoreduktion bei geringem Krankheitsvolumen unterzogen) können bei dieser Art von Studie ebenfalls nicht berücksichtigt werden.

Die Analyse der Rezidivdaten aus dieser Serie unterstreicht die Grenzen der Verwendung des Gesamtüberlebens als wichtigstem Endpunkt bei der Bewertung von Patienten mit PMP. Nach einer vollständigen Zytoreduktion kam es bei 91 % der Patienten in dieser Serie zu einem Krankheitsrückfall mit einem medianen krankheitsfreien Intervall von nur 24 Monaten. Das krankheitsfreie Intervall stand in keinem Zusammenhang mit der pathologischen Untergruppe, dem Umfang der Operation oder der Anzahl der Operationen. Selbst bei den Patienten mit den besten Ergebnissen kam es häufig zu einem Wiederauftreten der Krankheit. Neunzig Prozent der 10-Jahres-Überlebenden mussten wegen eines PMP-Rezidivs mehrfach operiert werden, und 77 % hatten entweder beim Tod oder bei Abschluss der Nachbeobachtung Anzeichen einer Erkrankung. Andere Autoren haben festgestellt, dass ein Rezidiv nach einer PMP-Operation häufig auftritt. In der Mayo-Serie entwickelten 67 % der Patienten schließlich ein Rezidiv, und 50 % der Rezidive traten innerhalb von 2,5 Jahren auf.15 Obwohl die kurzfristige Rezidivrate der PMP nach aggressiven Debulking-Operationen mit 35 % bis 40 % angegeben wurde, sind in der Literatur keine Rezidivdaten über Langzeitüberlebende bekannt.1,18 Diese unvollständige Berichterstattung schränkt die Möglichkeit ein, nützliche Vergleiche mit den Daten in diesem Bericht anzustellen. Diese Daten deuten jedoch darauf hin, dass ein krankheitsfreier Zustand keine absolute Voraussetzung für ein langfristiges Überleben bei PMP ist.

Obwohl ein nachweisbares langfristiges Überleben die Behauptung verlockend erscheinen lässt, dass eine Operation bei PMP potenziell kurativ ist, deutet die hohe Wahrscheinlichkeit eines Krankheitsrückfalls im Zusammenhang mit dem langfristigen Überleben stark darauf hin, dass solche Behauptungen ungenau sind. Obwohl eine Heilung, d. h. ein rezidivfreies Langzeitüberleben, selten ist, kann eine sorgfältige Anwendung chirurgischer Eingriffe sorgfältig ausgewählten Patienten zugute kommen. Leider wird die chirurgische Therapie oft in einer allzu simplen Weise betrachtet, die auf den Bezeichnungen “kurativ” oder “nicht kurativ” basiert. Im Falle einer Heilung kann dieses binäre Denken dazu führen, dass ein übermäßig aggressiver Ansatz mit den damit verbundenen Toxizitäten angewandt wird, bis ein Patient eindeutig nicht mehr zu retten ist. Wenn “Heilung” nicht möglich ist, kann dies zu einem therapeutischen Nihilismus führen, der möglicherweise die Bedeutung einer soliden Palliativversorgung außer Acht lässt. Die Verwendung des Begriffs “Remission”, der häufig zur Beschreibung einer stabilen Erkrankung bei Patienten mit hämatologischen Malignomen verwendet wird, wäre eine genauere Beschreibung des Verlaufs von Patienten mit PMP in einem krankheits- oder symptomfreien Zustand.19

Die Bedeutung einer solchen Terminologie ist nicht nur eine Frage der Semantik. In der kurativen Phase der Therapie können Behandlungsfolgen wie schwere akute Toxizität, Unwohlsein des Patienten und sogar Sterblichkeit als akzeptable Risiken angesehen werden, um eine Lebensverlängerung zu erreichen.20 Die funktionellen und lebensqualitätsbezogenen Probleme, die mit den erheblichen Resektionen des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts verbunden sind, die manchmal bei aggressiven chirurgischen Eingriffen bei PMP durchgeführt werden, können nicht unterschätzt werden. Wenn der Chirurg seine Entscheidungen von der Erwartung einer Heilung abhängig macht, kann er den Patienten dazu ermutigen, Risiken in Kauf zu nehmen, die er andernfalls vielleicht nicht akzeptieren würde. Darüber hinaus kann die Präsentation von Überlebensdaten, die nicht im Zusammenhang mit dem natürlichen Verlauf der PMP oder ohne relevante Daten zum Wiederauftreten stehen, die Entscheidungen der Patienten möglicherweise in unangemessener Weise beeinflussen. Wie Lustig und Scardino21 schrieben, “ist die ethische Anforderung, Framing zu vermeiden, besonders wichtig bei chronischen oder langsam fortschreitenden Erkrankungen, bei denen die Daten über die relative Wirksamkeit von Behandlungsalternativen unklar bleiben, und der Tendenz, ungerechtfertigt enthusiastisch in Bezug auf das eigene Fachgebiet und unangemessen pessimistisch in Bezug auf andere Alternativen zu sein, muss unbedingt widerstanden werden”. Trotz der Begeisterung eines einzelnen Patienten für eine solche Therapie muss der Chirurg unter solchen Umständen besondere Vorsicht walten lassen, um zu vermeiden, dass er die Risiken der Morbidität und der verminderten Lebensqualität, die sich daraus ergeben könnten, herunterspielt. Wenn Chirurgen die bekannten Unsicherheiten in Bezug auf die PMP herunterspielen, untergraben sie nicht nur den Prozess der informierten Zustimmung, sondern gefährden auch die Grundlagen einer starken und dauerhaften therapeutischen Allianz, die für die optimale Versorgung des Patienten während des langfristigen Überlebens im Zusammenhang mit dieser Krankheit sicherlich erforderlich ist.22

Wie bei den meisten anderen Berichten über die PMP spielt die Auswahl des Patienten eine wichtige Rolle bei jeder Therapie, die angewendet wird. In dieser Serie entwickelte sich die chirurgische Absicht jeder nachfolgenden Operation im Verlauf der Krankheit. Bei den ersten Eingriffen waren die Operationen tendenziell aggressiver und führten häufiger zu einer vollständigen Zytoreduktion. Obwohl die Patienten in der Regel Symptome aufwiesen, wurden asymptomatische Patienten häufiger operiert, wenn die Erkrankung nur auf dem Röntgenbild oder bei der körperlichen Untersuchung erkennbar war. Dieser Bericht zeigt mehrere Faktoren auf, die zum Teil das veränderte Vorgehen der Chirurgen bei Patienten mit PMP erklären könnten. Nach einem ESS-3-Eingriff waren die anschließenden Versuche einer vollständigen Zytoreduktion selten erfolgreich. Vielleicht entschieden sich die Chirurgen, den Patienten keine weitere radikale Operation anzubieten, nachdem ein früherer Versuch bereits gescheitert war. Nach einer früheren Operation, die mit einer schwerwiegenden Komplikation verbunden war, erhielten die Patienten außerdem nur selten eine weitere Operation, was darauf schließen lässt, dass die Chirurgen nach einer schwerwiegenden Morbidität in der Vergangenheit die Patienten nicht für weitere Eingriffe auswählen. Nach anfänglichen Versuchen einer aggressiveren Therapie wurden die Operationen zunehmend palliativerer Natur. Es ist unmöglich, in einem Bericht wie diesem festzustellen, welche Faktoren die Chirurgen bei der Auswahl von PMP-Patienten für palliative Operationen zugrunde gelegt haben. Den Autoren zufolge scheinen der Schweregrad der Symptome, der körperliche und funktionelle Status, die erwartete Dauer des Eingriffs und das erwartete Überleben des Patienten bei diesem Entscheidungsprozess eine wichtige Rolle zu spielen.

PMP ist nach wie vor eine Krankheit, die “einen unaufhaltsamen, aber langwierigen klinischen Verlauf” nimmt.15 Trotz eines deutlich verbesserten Verständnisses der Biologie dieser Erkrankung sind die Auswirkungen der Therapie noch immer unvollständig bekannt. Obwohl eine vollständige Zytoreduktion mit einer verlängerten Gesamtüberlebenszeit verbunden ist, kommt es häufig zu einem Wiederauftreten der Krankheit, und es sind häufig mehrere Operationen erforderlich. Die Patienten können sich über längere Zeiträume in Remission befinden und sind frei von Symptomen, aber ein langfristiges krankheitsfreies Überleben ist ausgesprochen selten. Bei dem Versuch, theoretisch attraktive und einheitliche Behandlungsprotokolle zu erstellen, sollte die kritische Rolle der Patientenauswahl nicht heruntergespielt, sondern vielmehr untersucht werden, um die Schlüsselfaktoren für eine gute klinische Entscheidungsfindung zu verstehen. Man sollte die von Cady23 formulierte Weisheit nicht vergessen, die besonders für die Untersuchung der PMP gilt. Er schreibt: “In der Welt der chirurgischen Onkologie: Die Biologie ist König, die Auswahl ist Königin, und die technischen Details der chirurgischen Verfahren sind die Prinzen und Prinzessinnen des Reiches. Gelegentlich versuchen die Prinzen und Prinzessinnen, den Thron an sich zu reißen; fast immer scheitern sie daran, die mächtigen Kräfte des Königs und der Königin zu überwinden.” In Zukunft könnten randomisierte Studien mit relevanten klinischen Endpunkten und geeigneten Kontrollgruppen die Grundlage für ein besseres Verständnis der Rolle der Chirurgie bei PMP bilden. Obwohl viele zu dem Schluss gekommen sind, dass die Seltenheit dieser Krankheit eine solche Studie verhindert, lässt der Umfang der jetzt in der Literatur dokumentierten Berichte darauf schließen, dass solche Bemühungen in einem multizentrischen Rahmen möglich sein könnten.