Abstract

La pérdida de la capacidad de aprendizaje y memoria es una característica destacada de la demencia, que afecta a millones de individuos en todo el mundo, debido a enfermedades neurodegenerativas o a lesiones cerebrales. Aunque se conoce mucha información sobre la patología implicada, el tratamiento sigue siendo esquivo en el mejor de los casos. La semilla negra de Nigella sativa se ha utilizado histórica y religiosamente durante miles de años para prevenir y tratar muchos tipos de enfermedades. Este artículo de revisión examina la Nigella sativa y su posible papel en la facilitación del aprendizaje y la memoria. Se discute el posible uso del extracto de esta semilla o de compuestos aislados de ella, como la timoquinona, para el tratamiento del tejido neuronal cerebral dañado. Las pruebas presentadas en este trabajo parecen apoyar la hipótesis de que esta planta y/o sus componentes bioactivos pueden mejorar el aprendizaje y la memoria en la salud y la enfermedad en animales y humanos.

1. Historia de Nigella sativa y su importancia

Siendo un remedio histórico y religioso establecido para una amplia gama de problemas de salud, Nigella sativa (NS), que pertenece a la familia Ranunculaceae, es una de las hierbas medicinales que ha sido ampliamente investigada y que está ganando reconocimiento mundial . La nigella sativa es una planta dicotiledónea nativa del sur de Europa, el norte de África y Asia Menor, y se cultiva ampliamente en Pakistán y la India, por lo que se ha convertido en una planta medicinal tradicional en la región. Con el paso de los años, la inmigración ayudó a que el cultivo de la planta se extendiera ampliamente por Europa del Este y América del Norte. También se conoce como la semilla negra porque cuando las semillas se exponen al aire, se vuelven negras . Entre la comunidad musulmana, esta planta se conoce como Habbatus Sauda, Alhabahat Alsawda y Alkamoun Alaswad en referencia al color de sus semillas . En otras partes del mundo, también se conoce como Shuniz, Khodhira, Comino Negro o Alcaravea Negra.

NS tiene una larga historia de uso folclórico en diferentes civilizaciones y ha sido reconocida como una “cura milagrosa” por su capacidad para tratar diversas enfermedades y ayudar al cuerpo en su propio proceso de curación natural . En los textos antiguos y en los documentos históricos, la NS se menciona como un notable sanador para una serie de dolencias. Las pruebas arqueológicas sobre los primeros cultivos de NS son escasas, pero hay estudios que indican que se han encontrado semillas de NS en varios lugares del antiguo Egipto, incluida la tumba de Tutankamón. También se conoce como un secreto de belleza desde la antigüedad, ya que la reina Nefertiti, alabada por su exquisito cutis, era una devota consumidora de aceite de NS. La primera referencia escrita se encuentra en el libro de Isaías de la Biblia, en el que se menciona como “Ketzah” en hebreo, una especia para el pan y los pasteles.

Para la comunidad musulmana, la práctica tradicional de su uso se debe principalmente a la auténtica declaración profética de que el NS es una cura para todo, excepto para la muerte; que fue citada por un renombrado erudito musulmán, Al-Bujari . Por lo tanto, el estatus glorificado de la SN entre la comunidad musulmana es como Habbat Albarakah, con el término “Albarakah” significando su estatus “bendito”. Además, varios eruditos musulmanes también dieron amplio crédito a las propiedades curativas de la NS y, de ahí, su importancia en la tradición de la “medicina profética”. El médico y filósofo persa Ibn Sina, conocido en Occidente como Avicena, mencionó el SN en su famoso tratado médico “Canon de la Medicina”, que se considera un hito en la historia de la medicina humana y se utilizó como principal texto médico hasta el siglo XVII en Europa. En sus escritos, afirmaba que la SN tiene características preventivas y reconstituyentes, ya que estimula la energía del cuerpo y ayuda a recuperarse de la fatiga o el desánimo. Ibn Sina también recomendaba la SN como remedio para la fiebre, los resfriados comunes, el dolor de cabeza, el dolor de muelas, las enfermedades de la piel, las heridas, los hongos, los parásitos y las lombrices, así como contra las mordeduras y picaduras de animales venenosos .

Se ha informado de que la SN tiene muchas propiedades terapéuticas, como la inmunopotenciación, la broncodilatación y que es antitumoral, antihistamínica, antidiabética, antihipertensiva, antiinflamatoria, antimicrobiana, hepatoprotectora y gastroprotectora, que se atribuyen a sus componentes de quinona en las semillas . La identificación de las características terapéuticas de la SN se debe a las investigaciones realizadas en diversos campos a partir de principios de la década de 1970. Sin embargo, son pocos los estudios que apoyan científicamente su papel positivo en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, teniendo en cuenta sus importantes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias e inmunomoduladoras, el consumo de NS podría ser una de las estrategias de salud prometedoras para ayudar a prevenir el daño oxidativo de las células, especialmente en las regiones del cerebro relacionadas con las funciones de la memoria. Así pues, este artículo de revisión examina la NS y su posible papel en la facilitación del aprendizaje y la memoria. Se discute el posible uso del extracto de esta semilla o de compuestos aislados de ella, como la timoquinona (TQ), para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Las pruebas presentadas en este trabajo parecen respaldar la hipótesis de que esta planta y/o sus constituyentes bioactivos pueden mejorar el aprendizaje y la memoria en la salud y la enfermedad en animales y humanos.

2. Constituyentes bioactivos de Nigella sativa

La literatura reveló que desde la antigüedad se sabe que el componente medicinalmente significativo de la planta NS es el aceite de Nigella sativa (aceite NS) (Figura 1). La eficacia del aceite de NS se atribuye principalmente a sus componentes quinónicos en el aceite fijo y esencial de NS, que está especialmente dotado de timoquinona (TQ), un constituyente bioactivo significativo que constituye el 30-48% de los compuestos totales. Otros componentes funcionales del aceite NS son el p-cimeno, el carvacrol, la timohidroquinona (THQ), la dihidrotimoquinona (DHTQ), el α-tujeno, el timol, el t-anetol, el β-pineno, el α-pineno y el γ-terpineno.

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Entre ellos, el TQ es el que ha recibido más atención y se atribuye principalmente a los efectos de mejora del aprendizaje y la memoria de la NS. Se ha demostrado que mejora el deterioro cognitivo inducido por la diabetes al prevenir el estrés oxidativo. También se ha informado de que la TQ restablece el equilibrio oxidativo, la disfunción mitocondrial y la actividad de la colinesterasa causada por la administración de Aβ a las células PC 12 . Ha mostrado un efecto neuroprotector en rodajas de hipocampo y en cultivos de neuronas primarias de rata tratados con Aβ . Además, se ha demostrado que inhibe la apoptosis inducida por Aβ en cultivos primarios de neuronas del gránulo del cerebelo . Además, la TQ y la THQ suelen estar presentes en forma de agliconas unidas glicosídicamente, que atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica, por lo que posiblemente estén relacionadas con sus efectos neuroprotectores . También se ha demostrado que la TQ inhibe la peroxidación no enzimática en los liposomas de fosfolípidos del cerebro de buey con una potencia 10 veces superior a la del aceite NS . En conjunto, la TQ parece ser el principal constituyente neuroprotector presente en el aceite NS.

Los otros compuestos bioactivos, es decir, el timol y el carvacrol, también atenuaron las alteraciones cognitivas inducidas por la Aβ y la escopolamina en las ratas . Ambos compuestos bioactivos, junto con el γ-terpineno y el p-cimeno, inhiben la actividad de la acetilcolinesterasa, mientras que el γ-terpineno solo es un buen inhibidor de la peroxidación lipídica. En particular, se ha patentado un nutracéutico que contiene timol y p-cimeno por sus propiedades de mejora cognitiva. Por lo tanto, parece que las propiedades de modulación colinérgica de la NS pueden estar mediadas por otros componentes además de la TQ.

Los flavonoides están presentes en las semillas de NS y han sido ampliamente estudiados . La evidencia emergente sugiere que los flavonoides son capaces de inducir mejoras en la memoria, el aprendizaje y la cognición. Se ha demostrado que los flavonoides modulan las vías de señalización neuronal críticas implicadas en los procesos de la memoria y, por lo tanto, es probable que afecten a los mecanismos de plasticidad sináptica y de potenciación a largo plazo (LTP), que se considera ampliamente como un mecanismo de la memoria . En resumen, las mejoras en el comportamiento inducidas por los flavonoides se han asociado a cambios específicos en la expresión de proteínas en el hipocampo. La elevación en el hipocampo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) que contiene NR2B en los sitios sinápticos se correlaciona con los niveles de la molécula de adhesión de la forma polisialilada de la molécula de adhesión neural (PSA-NCAM) en el giro dentado del hipocampo, con ambas proteínas vinculadas a la LTP eficiente y persistente y al aprendizaje espacial .

3. Efectos de la Nigella sativa en el aprendizaje y la memoria

El aprendizaje y la memoria son las funciones ejecutivas más importantes realizadas por el cerebro humano, cuya pérdida es una característica destacada en la demencia. La demencia puede estar causada por el envejecimiento, por lesiones físicas y/o químicas, o por enfermedades neurodegenerativas, que en la mayoría de los casos afectarían a la calidad del aprendizaje y la memoria de los individuos afectados. Estas últimas incluyen problemas de salud como la enfermedad de Alzheimer (EA) o la enfermedad de Parkinson (EP), que se caracterizan por la acumulación de agregados proteicos en la superficie o el interior de las neuronas. Las alteraciones, que provocan estrés oxidativo y niveles elevados de cortisol, pueden conducir a una neurodegeneración que posteriormente puede inducir una caída de la capacidad cognitiva. Cualquier sustancia química, natural o sintética, que mejore las funciones ejecutivas del cerebro tiene una inmensa importancia clínica.

En comparación con los estudios realizados con otros materiales vegetales, son escasos los informes establecidos sobre los efectos de las semillas de SN y/o sus componentes en el SNC y en las acciones conductuales, la mayoría de los cuales se centran en la memoria espacial . La memoria espacial implica la memoria para la información espacial mediante la cual el cerebro funciona en el reconocimiento, la codificación, el almacenamiento y la recuperación de información sobre objetos o rutas. Tiene componentes de memoria de trabajo y de memoria de referencia y normalmente se asocia a la conducta exploratoria y a la curiosidad, que representan la necesidad de adquirir información al enfrentarse a nuevos entornos. Es bien sabido que las neuronas colinérgicas están degeneradas en la EA y, en particular, la acetilcolina (ACh), como neurotransmisor, desempeña un papel en la facilitación del aprendizaje y la memoria, y, por lo tanto, su disminución de la liberación dará lugar a un deterioro de la memoria. De ahí que la elevación de la ACh mediante la inhibición de su degradación por la acetilcolinesterasa (AChE) sea una estrategia utilizada actualmente para su manejo. Los estudios farmacológicos demostraron que el SN participa en la actividad de inhibición de la AChE, la principal enzima implicada en la hidrólisis de la Ach, conservando así sus efectos en la codificación de nuevos recuerdos.

3.1. Estudios en animales

La implicación de la potenciación colinérgica central (a través de la inhibición de la AChE) se refleja en el efecto aliviador del extracto hidroalcohólico de NS contra la amnesia inducida por la escopolamina. El efecto mnemónico, la modulación colinérgica y la mitigación del estrés oxidativo se atribuyeron al aceite presente en la SN. Un estudio también ha informado de que el extracto de NS podría prevenir el déficit de memoria inducido por la escopolamina en ratas, ya que los animales mostraron un mejor rendimiento en la prueba de evitación pasiva y una disminución de la actividad de la AChE en el tejido del hipocampo y la corteza cerebral . Tras la administración de escopolamina, el grupo tratado con NS disminuyó la actividad de la AChE y el estrés oxidativo de los tejidos de la corteza cerebral de las ratas, como lo demuestra la disminución significativa de los sulfhidrilos totales (SH) y el aumento de las concentraciones de malondialdehído (MDA) y tioles . Cabe destacar el hecho de que el aceite NS tendía a imitar los efectos del donepezilo, un inhibidor de la AChE, que se sabe que tiene efectos positivos al disminuir el MDA y el contenido del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) del cerebro, así como al aumentar el contenido cerebral de glutatión. El pretratamiento oral de aceite NS podría revertir significativamente el efecto amnésico del déficit de la memoria de trabajo espacial y no espacial inducido por la escopolamina en la tarea de alternancia del laberinto T y la prueba de reconocimiento de objetos, respectivamente.

La neurotoxicidad inducida por el péptido Aβ, un tipo de proteína que se acumula comúnmente en la EA, podría ser protegida por el aceite NS y su fracción acuosa a través del efecto antioxidante en las neuronas cerebelosas primarias de rata. Su aceite mostró además un efecto beneficioso sobre la memoria en un modelo animal de hipoperfusión crónica sin alterar la plasticidad del hipocampo y preservando los componentes ultraestructurales. También se han extraído algunas conclusiones de los trabajos realizados sobre la diabetes, que se caracteriza por la hiperglucemia, y que, según los informes, está asociada al deterioro cognitivo. Un estudio realizado por Khan y sus colegas ha demostrado que la TQ, el principio activo de la NS, tiene propiedades neuroprotectoras sobre el deterioro cognitivo y las demencias relacionadas . Se ha comprobado que las ratas pretratadas con 3 mg/kg de peso corporal de TQ durante 15 días tras el deterioro cognitivo inducido por la estreptozotocina (STZ) disminuyen significativamente la latencia y la longitud del recorrido en la prueba de comportamiento del laberinto acuático de Morris (MWM) y restauran las enzimas antioxidantes, a saber, la glutatión reductasa, la glutatión peroxidasa, la superóxido dismutasa y la catalasa. También se ha demostrado que el extracto de NS mejora las alteraciones de la memoria espacial relacionadas con la diabetes en los roedores, tal y como se demuestra mediante el uso de pruebas de evitación pasiva y de laberinto en Y, indicadas por la mejora de la latencia inicial, la latencia de paso y el comportamiento de alternancia. Es importante destacar que, en ratas diabéticas, el extracto acuoso de NS ha demostrado tener un efecto adaptógeno mediante la normalización del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA) y del estrés oxidativo. Estas acciones probablemente subyacen al mencionado efecto protector de la SN en ratas diabéticas. Nuestro equipo de investigación también ha informado de los posibles efectos beneficiosos de la administración de aceite de SN en el rendimiento de la memoria espacial (SMP) de ratas adultas macho utilizando el aparato del laberinto de brazos radiales (RAM), uno de los aparatos estándar utilizados en la investigación basada en el comportamiento para evaluar la memoria espacial . A partir de este hallazgo, es razonable sugerir que el tratamiento con aceite NS podría mejorar la capacidad de aprendizaje y la memoria de las ratas, especialmente la memoria de trabajo. Eysenck y Calvo sugirieron que la ansiedad también podría perjudicar en parte el rendimiento de la memoria, dependiendo de ciertas circunstancias . Por ejemplo, los individuos ansiosos tienen menos capacidad de atención para realizar tareas y, por lo tanto, no rinden tan bien como los individuos no ansiosos en tareas que exigen mucho de la memoria de trabajo . También se ha demostrado que la SN produce un efecto ansiolítico en diferentes pruebas que utilizan modelos conductuales de ansiedad inducida por la exploración. Un estudio confirmó esta hipótesis; el tratamiento diario con NS durante cuatro semanas mostró un aumento de la actividad en campo abierto y produjo un comportamiento ansiolítico cuando se probó en el laberinto elevado. El tratamiento con NS también aumentó los niveles de serotonina/5-hidroxitriptamina (5-HT) y disminuyó los niveles de ácido hidroxiindolacético (5HIAA) en el cerebro, induciendo ambos la coordinación del comportamiento, incluida la reducción de la ansiedad a través de la producción de serotonina. La epilepsia, una enfermedad relacionada con la neurología que se caracteriza por las convulsiones, también puede dar lugar a funciones cognitivas deficientes. En el modelo de epilepsia inducida por pentilentetrazol (PTZ), el extracto hidroalcohólico de NS resultó ser beneficioso al prevenir el deterioro del aprendizaje y la memoria. Además, la glicación, la reacción no enzimática entre el azúcar y la proteína, es el fenómeno que se sabe desde hace tiempo que subyace a varias alteraciones fisiológicas relacionadas con el envejecimiento. Se sugiere que la NS puede afectar al proceso de glicación, aunque el fenómeno sigue siendo esquivo y, por tanto, merece la pena investigarlo. La tiroxina desempeña un papel importante en el crecimiento, el desarrollo y la función del cerebro. En animales neonatos, el hipotiroidismo vinculado a las alteraciones del aprendizaje y la memoria pudo ser revertido por el extracto hidroalcohólico de NS, lo que se atribuye a sus efectos antioxidantes. En comparación con la vitamina C, el tratamiento con NS redujo el tiempo de latencia, aumentó el tiempo de permanencia en el cuadrante objetivo en la prueba MWM, y aumentó significativamente el tiempo de latencia para entrar en el compartimento oscuro en la prueba de evitación pasiva . Estos datos reflejan el efecto promotor del crecimiento neuronal de la SN y deberían ser evaluados en estudios de retraso del SNC.

3.2. Estudios en humanos

La literatura revela que la SN posee propiedades mnemónicas/nootrópicas. En seres humanos de edad avanzada, su cápsula comercializada (500 mg durante 9 semanas) también demostró mejorar las funciones ejecutivas en diversas pruebas relacionadas con la memoria, como la memoria lógica, la amplitud de los dígitos, la cancelación de letras, la figura compleja de Rey-Osterrieth, la creación de pistas y las pruebas de stroop . También se han investigado los efectos de la SN en el estado de ánimo, la ansiedad y la cognición en sujetos humanos. Se evaluó la cognición de los voluntarios con la prueba de aprendizaje verbal de California-II modificada (CVLT-II), el estado de ánimo con la escala de Bond-Lader y la ansiedad con el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI). El consumo diario durante cuatro semanas de una cápsula de NS de 500 mg como suplemento nutricional estabilizó el estado de ánimo, disminuyó la ansiedad y mejoró la memoria.

4. Conclusiones

La neuroprotección más la modulación colinérgica por parte de la NS proporciona un buen ejemplo del emergente enfoque multiobjetivo hacia el tratamiento de dolencias complejas como la EA. Aunque la literatura ha revelado varios informes que abordan los efectos de la SN y sus componentes bioactivos en el aprendizaje y la memoria, su mecanismo de acción sigue siendo esquivo. La potenciación a largo plazo (LTP), las enzimas de escisión de la proteína precursora amiloide, el sistema glutamatérgico, la neurotransmisión GABAérgica, la membrana mitocondrial y las enzimas son otros moduladores importantes del aprendizaje y la memoria, que deben investigarse en el contexto de los efectos mnemotrópicos/nootrópicos de la SN ya mencionados.

Tomados en conjunto, estos informes mencionados en esta revisión son fuertemente sugestivos del potencial neuroprotector de la SN y/o sus componentes bioactivos en animales y humanos. Parece que se han acumulado suficientes datos para apoyar a la SN como candidato potencial para un programa de descubrimiento de fármacos contra las enfermedades relacionadas con la neurodegeneración y las lesiones cerebrales que afectan al aprendizaje y la memoria.

Conflicto de intereses

Todos los autores no tienen intereses comerciales o financieros en los productos descritos en este trabajo de investigación.

Agradecimientos

Esta investigación contó con el apoyo de FRGS FP039-2015A, UMRG RG202/11AFR, UMRG RG315/14AFR, y PPP PG025-2013A para su financiación.