KESKUSTELU

Eloonjääminen on perinteisesti syövän hoidon tärkein lopputulos.8 Kokonaiseloonjääminen tarkoittaa kuolemantapausta mistä tahansa syystä, ja se on erillinen, toistettavissa oleva ja yleisesti tunnustettu mittari. Jotta lopputulosta voitaisiin arvioida asianmukaisesti, erilaiset päätetapahtumat voivat kuitenkin olla tarkoituksenmukaisempia; taudista vapaa eloonjääminen on tärkeää adjuvanttihoidossa, etenemisvapaa eloonjääminen metastaattista tautia sairastavilla potilailla, oireeton eloonjääminen palliatiivisessa hoidossa ja tapahtumavapaa eloonjääminen potentiaalisesti parantavien hoitojen pitkäaikaisarvioinnissa.9 Jos ei tunneta tautiprosessin luonnollista kulkua (ts. odotettavissa olevaa eloonjäämisaikaa ilman hoitoa), on vaikeaa, ellei jopa mahdotonta suunnitella kliinistä lääketutkimusta asianmukaisesti, jotta voitaisiin arvioida, miten potilaat saattaisivat hyötyä hoidosta.10 Valtaosassa kirjallisuudesta, jossa käydään keskustelua tarkoituksenmukaisesta lääkehoidon toteuttamisesta syöpämammografian hoidon yhteydessä, perusteena käytetään kokonaiseloonjäämistä. Kokonaiseloonjäämisen arvo tutkimuksen päätepisteenä PMP-potilaita tarkasteltaessa on rajallinen, sillä se ei kuvaa taudin uusiutumisen, jatkuvan hoidon ja hoitoon liittyvien toksisuuksien vaikutusta tämän salakavalasti ja hitaasti etenevää tautia sairastavien potilaiden elämänlaatuun. Koska ymmärryksemme PMP:tä sairastavien potilaiden luonnollisesta taudinkulusta on rajallinen, pääasiassa kokonaiseloonjäämiseen perustuvia johtopäätöksiä on tulkittava varovaisesti.

Joidenkin näiden kirjallisuuden rajoitusten poistamiseksi tässä tutkimuksessa pyritään käyttämään aiemmin julkaistuja standardeja, jotka saattavat mahdollistaa hyödyllisemmän vertailun aiempiin raportteihin. Tässä tutkimuksessa patologiset tiedot analysoitiin käyttäen Sugarbakerin ryhmän ehdottamaa kaaviota vastaavaa kaaviota.4 Leesiot luokiteltiin mukinoivaksi adenokarsinoomaksi matala- tai korkea-asteiseksi modifioimella, joka kuvastaa neoplastisten epiteelisolujen histologista luokkaa. Määritelmän mukaan matala-asteinen mucinoottinen adenokarsinooma on synonyymi termille disseminoitunut peritoneaalinen adenomukinoosi, sellaisena kuin se on määritelty heidän raporteissaan. Vaikka Sugarbaker ym. ovat todenneet, että termiä PMP olisi sovellettava vain hyvänlaatuisiin tautitapauksiin, toiset ehdottavat, että sitä olisi sovellettava myös matala-asteisiin pahanlaatuisiin tiloihin.11,12 Tässä sarjassa kokonaiselinajan mediaani oli 9,8 vuotta. Potilaiden, joilla oli matala-asteinen mukiininen adenokarsinooma, kokonaiselossaoloaika oli parempi, 12,8 vuotta, verrattuna potilaisiin, joilla oli korkea-asteinen muunnos, jonka mediaanielossaoloaika oli 4 vuotta. Tämä raportti vahvistaa muiden tekemät havainnot siitä, että PMP:n matala-asteisiin muotoihin liittyvät biologiset ominaisuudet liittyvät itsenäisesti parempaan eloonjäämiseen.4,13

Tuki PMP:n aggressiivisemmalle hoidolle perustuu usein kokonaiseloonjäämiskyvyn vertailuun potilasryhmissä, joilla on erilaisia tai huonosti määriteltyjä patologisia alatyyppejä. Aggressiivisiin hoitomalleihin, kuten Sugarbakerin ryhmän kannattamiin hoitomalleihin,2,3,14 valituilla PMP:tä sairastavilla potilailla on määritelmän mukaan vain hyvänlaatuisia tai matala-asteisia leesioita. Maksimaalisen hoidon jälkeisen paremman eloonjäämisajan osoittaminen suotuisassa ryhmässä ei anna mahdollisuutta päätellä asianmukaisesti, johtuivatko paremmat tulokset tautiprosessin biologiasta, hyvästä potilasvalinnasta vai erityishoidosta. Laitoksessamme käytettiin erilaista hoitostrategiaa, joka perustui laajojen poistotoimenpiteiden valikoivaan soveltamiseen ja toimintakyvyn säilyttämisen ja oireiden hallinnan asettamiseen etusijalle. Kuten kuvasta 6 käy ilmi, tämän sarjan kokonaiselossaololuvut vastaavat Esquivelin ja Sugarbakerin3 sekä Ronnettin ym. raportoimia 75 %:n ja 68 %:n 5 ja 10 vuoden elossaololukuja.3,13 Vaikka molempien raporttien potilailla oli suotuisa patologia, joka määriteltiin samankaltaisilla kriteereillä, tämäntyyppiseen analyysiin liittyy rajoitteita, sillä näytteet tarkastelivat eri patologit ja käytetyt kriteerit eivät välttämättä heijasta kaikilta osin täydellisenä pidettävään patologiseen analyysiin kuuluvia, vielä tuntemattomia vivahteita. Tämä havainto ei kuitenkaan tue niiden kirjoittajien johtopäätöksiä, jotka ehdottavat, että radikaali sytoreduktio ja adjuvantti intraperitoneaalinen hoito ovat vastuussa PMP-potilaiden paremmasta eloonjäämisestä. Se viittaa siihen, että taudin biologia, ei niinkään hoidon aggressiivisuus, määrittelee viime kädessä lopputuloksen.

Tässä tutkimuksessa parempi eloonjääminen liittyi täydelliseen sytoreduktioon. Potilaiden, joille pystyttiin suorittamaan täydellinen sytoreduktio jossain vaiheessa hoitoa, mediaanielinaika oli 12,8 vuotta. Tämä tulos on yhdenmukainen muiden raporttien kanssa, joiden mukaan täydellinen sytoreduktio parantaa elossaoloaikaa.15-18 Kirurgisen sytoreduktion syy-seuraussuhde ei kuitenkaan ole selvä. Tässä tutkimuksessa laajemmat ESS-3-operaatiot eivät selvästi liittyneet parempaan eloonjäämisikään tai täydellisen sytoreduktiotoimenpiteen suurempaan todennäköisyyteen. Vaikka suoritettujen kirurgisten toimenpiteiden laajuutta on mahdotonta verrata suoraan tämän ja muiden tutkimusten välillä, leikkauksen laajuus, kuten ESS-pistemäärä osoittaa, kuvastaa kirurgista riippuvaista ilmiötä, joka ei tässä sarjassa ole itsenäisesti yhteydessä parempaan eloonjäämiseen. Vaikka patologinen nimitys ei liittynyt kykyyn saavuttaa täydellinen sytoreduktio, sytoreduktion täydellisyys saattaa heijastaa tautiin liittyvää ilmiötä (taudin laajuus), ja se näyttäytyy enemmän lopputulosta ennustavana tekijänä. Retrospektiivisessä analyysissä on mahdotonta sanoa, oliko hoidon (täydellinen sytoreduktio), kasvaimen biologian vai potilasvalinnan vaikutus se, joka johti siihen liittyvään eloonjäämishyötyyn. Sekoittavia muuttujia, kuten toimenpiteen ajoitusta (mikä lisää läpimenoaikaharhaa niillä potilailla, joille tehtiin aiemmin sytoreduktio pienen tilavuuden taudissa), on myös mahdotonta ottaa huomioon tämäntyyppisessä tutkimuksessa.

Tämän sarjan uusintatietojen analyysi korostaa rajoituksia, jotka liittyvät kokonaiseloonjäämisen käyttämiseen pääasiallisena päätetapahtumapisteenä arvioitaessa potilaita, joilla on PMP. Täydellisen sytoreduktiotoimenpiteen jälkeen 91 %:lla tämän sarjan potilaista tauti uusiutui, ja taudista vapaan ajan mediaani oli vain 24 kuukautta. Tautivapaa aika ei liittynyt patologiseen alaryhmään, leikkauksen laajuuteen tai leikkausten määrään. Jopa parhaan lopputuloksen saaneilla potilailla taudin uusiutuminen oli yleistä. Yhdeksänkymmentä prosenttia 10 vuotta elossa olleista tarvitsi useita leikkauksia PMP:n uusiutumisen vuoksi, ja 77 prosentilla oli merkkejä taudista joko kuolemantapauksessa tai seurannan päättyessä. Muut kirjoittajat ovat todenneet, että taudin uusiutuminen on yleistä PMP:n leikkauksen jälkeen. Mayon tutkimussarjassa 67 %:lle potilaista kehittyi lopulta uusiutuma, ja 50 % uusiutumista tapahtui 2,5 vuoden kuluessa.15 Vaikka PMP:n lyhytaikaisen uusiutumisen aggressiivisten poistoleikkausten jälkeen on todettu olevan 35-40 %:n luokkaa, kirjallisuudesta ei löydy pitkäaikaisia selviytyjiä koskevia uusiutumistietoja.1,18 Tällainen epätäydellinen raportointi rajoittaa kykyä tehdä käyttökelpoisia vertailuja tässä raportissa esitettyihin tietoihin. Nämä tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että taudista vapaa tila ei ole ehdoton edellytys PMP:n pitkäaikaiselle eloonjäämiselle.

Vaikka osoitettavissa oleva pitkäaikainen eloonjääminen tekee houkuttelevaksi väitteen, että PMP:n leikkaus on potentiaalisesti parantava, pitkäaikaiseen eloonjäämiseen liittyvä toistuvan taudin suuri todennäköisyys viittaa vahvasti siihen, että tällaiset väitteet ovat epätarkkoja. Vaikka paraneminen, joka määritellään pitkäaikaiseksi eloonjäämiseksi ilman uusiutumista, on harvinaista, kirurgisten toimenpiteiden huolellinen soveltaminen voi hyödyttää huolellisesti valittuja potilaita. Valitettavasti kirurgista hoitoa tarkastellaan usein liian yksinkertaistetusti joko “parantavan” tai “ei parantavan” hoidon perusteella. Kuratiivisessa tilanteessa tämä kaksijakoinen ajattelutapa voi johtaa liian aggressiiviseen lähestymistapaan ja siihen liittyviin toksisuuksiin, kunnes potilas on selvästi parantumaton. Kun “parantaminen” ei ole mahdollista, se voi johtaa terapeuttiseen nihilismiin, jossa mahdollisesti unohdetaan hyvän palliatiivisen hoidon merkitys. Termi remissio, jota käytetään usein kuvaamaan vakaata tautia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia sairastavilla potilailla, olisi täsmällisempi tapa kuvata PMP:tä sairastavien potilaiden kulkua taudittomassa tai oireettomassa tilassa.19

Tällaisen terminologian merkitys ei ole pelkkä semantiikkakysymys. Hoidon parantavan vaiheen aikana hoidon seurauksia, kuten vakavaa akuuttia toksisuutta, potilaan epämukavuutta ja jopa kuolleisuutta, voidaan pitää hyväksyttävinä riskeinä elämän pidentämiseksi.20 Toiminnallisia ja elämänlaatuun liittyviä ongelmia, jotka liittyvät merkittäviin ylemmän ja alemman ruoansulatuskanavan resektioihin, joita joskus tehdään PMP:n aggressiivisissa kirurgisissa toimenpiteissä, ei voi aliarvioida. Kun kirurgi perustelee päätöksiä paranemisodotuksilla, hän saattaa rohkaista potilasta hyväksymään riskejä, joita hän ei ehkä muuten pitäisi hyväksyttävinä. Lisäksi eloonjäämistietojen esittäminen ilman PMP:n luonnollisen historian yhteyttä tai ilman merkityksellisiä uusintatietoja voi mahdollisesti “kehystää” tai vääristää potilaan päätöksiä epäasianmukaisella tavalla. Kuten Lustig ja Scardino21 kirjoittavat, “eettinen vaatimus kehystämisen välttämisestä on erityisen tärkeä kroonisissa tai hitaasti etenevissä sairauksissa, joissa hoitovaihtoehtojen suhteellista tehokkuutta koskevat tiedot ovat edelleen epäselviä, ja taipumusta olla perusteettoman innostunut omasta erikoisalasta ja kohtuuttoman pessimistinen muiden vaihtoehtojen suhteen on vastustettava voimakkaasti”. Huolimatta yksittäisen potilaan innostuksesta tällaista hoitoa kohtaan kirurgin on tällaisissa olosuhteissa oltava erityisen varovainen, jotta hän ei vähättele siitä mahdollisesti aiheutuvia sairastuvuusriskejä ja elämänlaadun heikkenemistä. Vähättelemällä PMP:hen liittyviä tunnettuja epävarmuustekijöitä kirurgit eivät ainoastaan heikennä tietoon perustuvaa suostumusta vaan myös vaarantavat vahvan ja kestävän hoitoyhteistyön perustan, jota varmasti tarvitaan potilaan optimaaliseen hoitoon tähän tautiin liittyvän pitkäaikaisen eloonjäämisen aikana.22

Kuten useimmissa muissakin PMP:tä koskevissa raporteissa, potilaan valinnalla on suuri merkitys minkä tahansa käytetyn hoidon kannalta. Tässä sarjassa jokaisen myöhemmän leikkauksen kirurginen tarkoitus kehittyi taudin edetessä. Alkuvaiheen toimenpiteiden aikana leikkaukset olivat yleensä aggressiivisempia ja johtivat useammin täydelliseen sytoreduktioon. Vaikka potilailla oli yleensä oireita, oireettomia potilaita tuotiin leikkaukseen useammin, koska tauti oli havaittu vain röntgentutkimuksissa tai fyysisessä tutkimuksessa. Tämä raportti osoittaa useita tekijöitä, jotka voivat osittain selittää kirurgien muuttuneen lähestymistavan PMP-potilaisiin. ESS-3-toimenpiteen jälkeen myöhemmät yritykset täydelliseen sytoreduktioon onnistuivat harvoin. Ehkä kirurgit päättivät olla tarjoamatta potilaille uutta radikaalia leikkausta, kun aiempi yritys oli jo epäonnistunut. Lisäksi potilaille tehtiin harvoin uusi leikkaus aikaisemman leikkauksen jälkeen, johon liittyi vakava komplikaatio, mikä viittaa siihen, että kirurgit päättivät olla valitsematta potilaita uusiin toimenpiteisiin aikaisemman vakavan sairastuvuuden jälkeen. Alkuvaiheen aggressiivisempien hoitoyritysten jälkeen leikkaukset muuttuivat asteittain luonteeltaan palliatiivisemmiksi. Tämän kaltaisessa raportissa on mahdotonta määrittää, mitä tekijöitä kirurgit käyttivät valitessaan PMP-potilaita palliatiivisiin leikkauksiin. Kirjoittajien mielestä vaikutti siltä, että oireiden vaikeusasteella, fyysisellä ja toiminnallisella tilalla, toimenpiteen odotetulla kestävyydellä ja potilaan odotetulla eloonjäämisellä on merkittävä rooli tässä päätöksentekoprosessissa.

PMP on edelleen sairaus, joka seuraa “pysyvää, mutta pitkäkestoista kliinistä kulkua”.15 Huolimatta siitä, että ymmärrys tämän sairauden biologiasta on parantunut huomattavasti, hoidon vaikutusta ei vieläkään ymmärretä täysin. Vaikka täydelliseen sytoreduktioon liittyy pitkittynyt kokonaiselossaoloaika, taudin uusiutuminen on yleistä ja usein tarvitaan useita leikkauksia. Potilaat voivat nauttia pitkäkestoisista oireettomista remissiojaksoista, mutta pitkäaikainen taudista vapaa elossaolo on selvästi harvinaista. Pyrittäessä luomaan teoreettisesti houkuttelevia ja yhdenmukaisia hoitoprotokollia ei pidä vähätellä potilasvalinnan ratkaisevaa merkitystä, vaan pikemminkin tutkia sitä, jotta ymmärrettäisiin hyvään kliiniseen päätöksentekoon liittyvät avaintekijät. Ei pidä unohtaa Cadyn aiemmin esittämää viisautta23 , jota voidaan soveltaa erityisesti PMP:n tutkimukseen. Hän kirjoittaa: “kirurgisen onkologian maailmassa: Biologia on kuningas, valinta on kuningatar, ja kirurgisten toimenpiteiden tekniset yksityiskohdat ovat valtakunnan prinssejä ja prinsessoja. Toisinaan prinssi ja prinsessa yrittävät anastaa valtaistuimen; lähes aina he eivät onnistu voittamaan kuninkaan ja kuningattaren voimakkaita voimia.” Tulevaisuudessa satunnaistetut tutkimukset, joissa hyödynnetään asiaankuuluvia kliinisiä päätetapahtumia ja asianmukaisia kontrolliryhmiä, voisivat tarjota perustan paremmalle ymmärrykselle kirurgian roolista PMP:ssä. Vaikka monet ovat päätelleet, että tämän taudin harvinaisuus estää tällaisen tutkimuksen, kirjallisuudessa nyt dokumentoitujen raporttien koko viittaa siihen, että tällaiset ponnistelut monikeskuksisessa ympäristössä voisivat olla mahdollisia.