A citotoxikus T-limfocita-asszociált fehérje 4 vagy CTLA-4 egy fehérje a T-sejtek felszínén, amely immunellenőrző pontként működik. Befolyásolja, hogy a T-sejtek hogyan ismerik fel a rákos sejteket.
A T-sejtek megtámadják az idegen betolakodókat, például a vírusokat és a rákos sejteket.
A CTLA-4 megakadályozza, hogy a T-sejtek megtámadják a test egészséges részeit, de azt is megakadályozhatja, hogy a T-sejtek felismerjék és megöljék a rákos sejteket.
A CTLA-4-et blokkoló gyógyszereket immunellenőrzési pont-gátlóknak nevezik. Ezek a gyógyszerek segíthetnek abban, hogy a mezoteliomás rákos betegek tovább éljenek.
A CTLA-4 immunellenőrzési pont gátlókkal történő célzott kezelése az immunterápia egyik formája. Az új immunterápiák a jelenleg fejlesztés alatt álló legígéretesebb mesothelioma kezelések közé tartoznak.
Mi a CTLA-4?
Francia kutatók 1987-ben fedezték fel a CTLA-4-et. Közel egy évtizeddel később a Berkley-i Kaliforniai Egyetem tudósai felismerték a CTLA-4 szerepét.
A fehérje törésként működik, megakadályozza, hogy a T-sejtek megtámadják a rákos sejteket. A kutatók ezt a törő mechanizmust immunellenőrzési pontnak nevezik.
Az immunellenőrzési pontok úgy működnek, mint a be- és kikapcsoló kapcsolók, aktiválják vagy deaktiválják az immunrendszer egyes részeit.
A CTLA-4 aktiválásakor a T-sejtek rákos sejtek megtalálásának megakadályozásával szabályozza le az immunrendszert.
A tudósok olyan gyógyszereket fejlesztettek ki, amelyek blokkolják és deaktiválják a CTLA-4-et – ezt a folyamatot általában CTLA-4-blokádnak nevezik -, ami lehetővé teszi a T-sejtek számára, hogy megtalálják és megtámadják a rákos sejteket. Ezeket a gyógyszereket immunellenőrzési pontgátlóknak nevezik.
A mesothelioma kezelésében célzott immunellenőrzési pont gátlók közé tartozik a PD-1 és a PD-L1. Az ezeket az ellenőrzőpontokat célzó gyógyszerek közé tartozik a Keytruda (Pembrolizumab), az Opdivo (Nivolumab) és az Imfinzi (Durvalumab).
Mely gyógyszerek célozzák a CTLA-4-et?
Két ellenőrzőpont-gátló gyógyszer hat a CTLA-4 ellen: a Yervoy és a tremelimumab.
A Yervoy-t az FDA késői stádiumú melanoma kezelésére engedélyezte. A tremelimumabot az FDA nem engedélyezte, de 2015-ben megkapta a ritka betegségek gyógyszereinek minősítését, hogy ösztönözze a kutatását.
Anti-CTLA-4 immunterápia a mezoteliomában
A Yervoy és a Tremelimumab bevonásával végzett mezoteliomás klinikai vizsgálatok többsége más fehérjéket célzó immunellenőrzési pontgátlókkal kombinálja őket. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a PD-1 és a CTLA-4 együttes célzott kezelése növeli a hatékonyságot.
A mezoteliomakutatók azért alkalmazzák a kombinált megközelítést, mert az a melanoma kezelésében hatékonyabbnak bizonyult. Önmagában alkalmazva például a melanomás betegek körülbelül 11 százaléka reagál a Yervoy-ra.
Ha a Yervoyhoz az Opdivo nevű PD-1-ellenes gyógyszert adják, a melanomás betegek mintegy 61 százaléka reagál.
A kutatók megállapították, hogy az Opdivo hozzáadása a Yervoyhoz növeli a válaszadási arányt a mezoteliomás betegeknél. 2017-ben francia kutatók a 2017-es ASCO éves találkozón jelentették be a válaszadási arányok jelentős javulását.
A mesotheliomás betegek körülbelül 44 százalékának sikerült kontrollálni a rákját az Opdivo önmagában, míg a Yervoy és az Opdivo együttes alkalmazása esetén 50 százalékuknak sikerült kontrollálni a rákját.
Az eredmények indokolták a Yervoy és az Opdivo 2017-ben megkezdett III. fázisú vizsgálatát mesotheliomás betegeknél.
A tremelimumabról kevesebb kutatás áll rendelkezésre, mint a Yervoyról, de az előzetes eredmények szerint további kutatások indokoltak.
Klinikai vizsgálatokban vizsgálják a tremelimumabot mesotheliomás betegek körében az Egyesült Államokban.
- Az egyikben a tremelimumabot műtéttel kombinálják.
- Egy másik a tremelimumabot durvalumabbal (Imfinzi) kombinálja.
A klinikai vizsgálatok szerint a Yervoy és a tremelimumab hatásos egyes mezoteliómás betegeknél. További kutatásokra van szükség annak meghatározására, hogy mely mezoteliomás betegek profitálhatnak leginkább a CTLA-4-et célzó immunellenőrzési pontgátlókból.
További kutatásokra van szükség annak megállapítására is, hogy mely gyógyszerkombinációk működnek a legjobban a mezoteliómás betegek körében.