Discussion
Ez az eset egy soha nem dohányzó betegről szól, LFS-beteg, akinek recidiváló, áttétes tüdőadenokarcinómája aktiváló és szenzibilizáló EGFR- és ERBB2-mutációkat tartalmazott, és aki teljes választ ért el egy kettős EGFR- és ERBB2-gátlóra. Ez az eset számos releváns klinikai, diagnosztikai és tudományos megfontolást vet fel.
Nagyon érdekes lenne megtudni, hogy a betegünkben lévő EGFR- és ERBB2-mutációk egyetlen tumorklónban léteznek-e együtt, vagy két független klónt képviselnek, és amennyiben lehetséges, a jövőben további vizsgálatokat fogunk végezni ennek tisztázására, például mutáció-specifikus antitestek alkalmazásával. A klinikai vizsgálati mintából fel tudtuk mérni e mutációk allélfrekvenciáit, és az EGFR- és ERBB2-mutációk nagyon hasonló allélfrekvenciái erősen arra utalnak, hogy a mutációk egyazon tumorsejtklónon belül együttesen fordulnak elő. Ilyen esetekben további vizsgálatokat lehetne fontolóra venni a progresszió idején is, hogy jobban meg lehessen határozni, melyik mutáció/útvonal a kulcs a gyógyszerrezisztencia kialakulásában. A tüdőrákoknak csak körülbelül 1%-a hordoz kettős vezető mutációt a diagnózis felállításakor.10 Ez a gyakoriság azonban alulbecsült lehet, mivel előrehaladott tüdőrákos betegeknél a szokásos vizsgálati módszerek, például a közvetlen szekvenálás, csökkent érzékenységet mutathatnak, mivel a tumor-DNS aránya egy tipikus mintában gyakran 20% alatt van.11
Páciensünk csíravonalbeli TP53-változást hordoz, ami több rosszindulatú daganatra, például Schwannoma, tüdő- és emlőadenokarcinómára, valamint atípusos leiomyomára hajlamosítja. A TP53 egy tumorszuppresszív fehérje, amelynek funkciója a TP53 gén missense mutációi révén gyakran elvész a rákos megbetegedésekben. A TP53 mutációk EGFR mutációkkal együtt fordulnak elő tüdőrákos betegeknél, amint azt a japán tüdőrákos betegek 38%-ánál észlelték EGFR mutációval, és a The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) és a Network Genomic Medicine (NGM) nemzetközi projektjében a tüdőrákos betegek 34%-ánál jelentették a genomikai alapú osztályozással kapcsolatban.12,13 Vitathatóan a TP53 elvesztése hajlamosíthat az onkogén EGFR- és ERBB2-változások szinkron kialakulására a károsodott DNS-károsodási válaszon keresztül, mivel ezek az onkogén események egyébként ritkán fordulnak elő egyszerre. Nagyon érdekes módon egy nemrégiben egy LFS-ben, valamint emlő- és tüdőrákban szenvedő betegről szóló esetleírás hasonló kettős EGFR- és ERBB2-mutációról és a lapatinib-terápiára adott válaszról számolt be.14 A TP53 és a kettős EGFR/ERBB2-mutációk közötti kapcsolat lehet ok-okozati vagy asszociatív, de jelenleg nem meghatározott, és az LFS-tumorregiszterek segítségével vizsgálható. Érdekes módon az EGFR-mutációval rendelkező TP53 mutáns tumorok rosszabbul teljesítettek, mint az EGFR-mutációval rendelkező TP53 vad típusú tumorok.13 A TP53 mutáció által vezérelt onkogén útvonalak molekuláris jellemzőinek további feltárása további diagnosztikai és terápiás betekintést nyújthat az LFS-tumorokba.
A beteg L858R EGFR génmutációját eredetileg nem találták meg a pleurális folyadék sejtblokkjából a direkt EGFR-szekvenálás, egy standardizált molekuláris vizsgálat során. A minta tumorsejteket tartalmazott nem rosszindulatú sejtekkel keverve, ami az erősen sejtes gyulladásos háttérrel párosulva valószínűleg befolyásolta az érzékenységet, és hamis negatív teszteredményt eredményezett. Később az L858R mutáció jelenlétét standard szekvenálással igazolták a beteg eredeti elsődleges mintáján, amely egy 2007-es, sejtesebb rezekciós minta volt. Ez a helyzet azt mutatja, hogy gondos kommunikációra van szükség a kezelőorvosok és a patológiai vizsgálóintézetek között annak biztosítása érdekében, hogy a klinikailag legjelentősebb és technikailag legjobb mintákat használják fel a vizsgálathoz. Bár az ERBB2-mutációk régóta ismertek a tüdőrákban és cselekvésre alkalmasnak tekinthetők, széles körben nem végeznek ERBB2-vizsgálatot.15 Betegünk esetében a standard molekuláris vizsgálat nem mutatta volna ki az egyidejű ERBB2-mutáció jelenlétét. Az ilyen esetek arra utalhatnak, hogy a jövőben a standard molekuláris vizsgálatoknak ki kell terjedniük az ERBB2-változásokra is. Az átfogó klinikai újgenerációs szekvenálással végzett genomikai profilalkotás, mint ahogyan ebben az esetben is történt, a betegek nagy hányadában fedez fel akcióképes genomikai elváltozásokat, lehetővé téve ezáltal a molekulárisan célzott terápiák optimális kiválasztását a betegek jobb kimenetele érdekében.16 Egy nemrégiben végzett tanulmány bemutatta a klinikai újgenerációs szekvenáláson alapuló átfogó genomikai profilalkotás megvalósíthatóságát a citológiai mintákban, beleértve a tüdő neoplazmák finom tűs aspirációit (FNA), található elváltozások leírásában. Hasnyálmirigy-neoplazmák esetében tökéletes (100%-os) egyezés volt az FNA-k és az összes rendelkezésre álló illeszkedő tumorreszekció genomikai profilja között.17
Klinikai és radiológiai szempontból ez a beteg figyelemre méltóan reagált az afatinibra, egy második generációs tirozinkináz-inhibitorra (TKI), amely irreverzibilisen gátolja az EGFR és az ERBB2/HER2 kinázokat.18,19,19 Bár e beteg válasza túlnyomórészt az egyik onkogén útvonal gátlásán alapulhat, ez az eset erősen arra utal, hogy mindkét útvonal kulcsfontosságú célpont volt. A gyakori aktiváló EGFR-változásokat, az L858R báziscserét és az exon 19 deléciót tartalmazó tumorok 60-80%-os válaszadási arányt mutatnak az EGFR-tirozinkináz-gátló terápiára. Klinikai szempontból az ERBB2-mutációval rendelkező tüdőadenokarcinómák válaszkészségét eddig nem értékelték szigorúan, főként a rutinvizsgálatok hiánya miatt. A közelmúltban azonban megkezdődött a neratinib, egy pán-ERBB2-gátló prospektív “kosárvizsgálata” ERBB2-változással rendelkező, az eredet helyétől nagyrészt független betegeken (NCT01953926). Preklinikai jelentések szerint az ERBB2-változások reagálnak az ERBB2-ellenes terápiára, beleértve az irreverzibilis HER2-gátlókat, az afatinibot és a dacomitinibot20 .
Az afatinib egy hatékony kismolekulás irreverzibilis pán-ErbB-gátló (EGFR, IC50 0,5 nM és ERBB2, IC50 14 nM).19 Az afatinibra való teljes választ jelentettek EGFR-mutációval (19-es deléció vagy L858R) rendelkező tüdőrákban.21 Az afatinib az első vonalbeli doublet kemoterápiával összehasonlítva javította a progressziómentes túlélést az EGFR aktiváló mutációkkal rendelkező betegeknél, ami a közelmúltban az FDA engedélyezéséhez vezetett. Az afatinib az ERBB2 kináz hatékony gátlója is.22 Az afatinib HER2 elleni kiegészítő aktivitása miatt aktívan vizsgálják az emlőrák és más EGFR és HER2 által vezérelt rákos megbetegedések esetében.18,23-25 Az afatinib monoterápia klinikai aktivitást mutatott ERBB2-pozitív emlőrákban, beleértve a trastuzumab-rezisztens emlőrákot is.24
Az afatinib nemcsak az első generációs TKI-k, mint az erlotinib vagy a gefitinib által célzott EGFR-mutációk ellen aktív, hanem úgy tűnik, hogy preklinikai aktivitással rendelkezik az e standard terápiákra nem érzékeny EGFR-mutációkkal szemben is, mint például az EGFR T790M és az exon 20 inszerciók.22 Egyre több bizonyíték bizonyítja a HER-család tagjai közötti keresztbeszélgetést az EGFR-TKI-terápiával szembeni szerzett rezisztencia kialakulásában.26,27 A HER2 túlterjedése szintén okozhat rezisztenciát az EGFR-TKI-kkal szemben sejtvonalas modellekben, és a HER2-gént mind az egér-, mind a humán tumorok jelentős hányadában amplifikáltnak találták az erlotinabbal szembeni szerzett rezisztenciában. Mint korábban említettük, egy ilyen egyedi tumor progresszió utáni újrabiopsziája további támpontokat adhat a két szinkron onkogén útvonal szerzett rezisztenciához való hozzájárulására vonatkozóan.
Tudomásunk szerint az EGFR L858R, ERBB2 S310F és TP53 csíravonal-mutációkat tartalmazó, előrehaladott tüdőadenokarcinómában szenvedő LFS-betegről szóló jelentésünk, amely teljes és tartós választ mutatott az afatinibra, az első ilyen jellegű eset. A beteg többféle kemoterápiás kezelés sikertelensége után teljesen reagált az afatinibra. Ez az eset jól példázza a molekuláris vizsgálatok és a célzott terápiák feltörekvő erejét a refrakter előrehaladott adenokarcinóma kezelésében.