Discussione
Questo caso descrive un paziente mai fumatore, paziente LFS, il cui adenocarcinoma polmonare metastatico ricorrente conteneva mutazioni EGFR ed ERBB2 attivanti e sensibilizzanti e che ha ottenuto una risposta completa ad un doppio inibitore EGFR ed ERBB2. Questo caso solleva una serie di considerazioni cliniche, diagnostiche e scientifiche rilevanti.
Sarebbe molto interessante sapere se le mutazioni EGFR e ERBB2 all’interno del nostro paziente coesistono in un unico clone tumorale o rappresentano due cloni indipendenti e ulteriori test per affrontare questo saranno perseguiti in futuro, se possibile, ad esempio attraverso l’uso di anticorpi specifici per le mutazioni. Siamo stati in grado di valutare le frequenze alleliche di queste mutazioni dal campione clinico e le frequenze alleliche molto simili delle mutazioni EGFR e ERBB2 suggeriscono fortemente la loro co-occorrenza all’interno dello stesso clone di cellule tumorali. Ulteriori test in questi casi potrebbero essere contemplati anche al momento della progressione per indirizzare meglio quale mutazione/percorso è fondamentale nel guidare la resistenza ai farmaci. Solo circa l’1% dei tumori polmonari sono portatori di mutazioni dual driver al momento della diagnosi.10 Tuttavia, questa frequenza può essere sottostimata poiché nei pazienti con tumore polmonare avanzato i metodi di analisi abituali, come il sequenziamento diretto, potrebbero avere una sensibilità ridotta poiché la percentuale di DNA tumorale in un tipico campione è spesso inferiore al 20%.11
La nostra paziente è portatrice di un’alterazione TP53 in linea germinale, che la predispone a neoplasie multiple, come Schwannoma, adenocarcinomi del polmone e della mammella e leiomioma atipico. TP53 è una proteina che sopprime i tumori, la cui funzione è spesso persa nei tumori attraverso mutazioni missense del gene TP53. Le mutazioni di TP53 sono state trovate in co-occorrenza con mutazioni EGFR in pazienti con cancro ai polmoni, come notato nel 38% dei pazienti giapponesi con cancro ai polmoni con mutazioni EGFR e riportato nel 34% dei pazienti con cancro ai polmoni nel progetto internazionale di The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) e Network Genomic Medicine (NGM) sulla classificazione basata sulla genomica.12,13 Probabilmente, la perdita di TP53 può predisporre allo sviluppo sincrono di alterazioni oncogene di EGFR e ERBB2 attraverso un’alterata risposta al danno al DNA, dato che questi eventi oncogeni raramente si verificano insieme. Molto intrigante, un recente rapporto di un caso di un paziente con LFS e tumori della mammella e del polmone ha riportato simili mutazioni doppie di EGFR e ERBB2 e una risposta alla terapia lapatinib.14 Il rapporto tra TP53 e doppia EGFR / ERBB2 mutazioni può essere causale o associativo, ma è attualmente indefinito e può essere indagato attraverso registri tumorali LFS. È interessante notare che i tumori mutanti TP53 con mutazione EGFR hanno fatto peggio dei tumori wild-type TP53 con mutazione EGFR.13 Ulteriori esplorazioni delle caratteristiche molecolari dei percorsi oncogenici guidati dalla mutazione TP53 possono rivelare ulteriori approfondimenti diagnostici e terapeutici nei tumori LFS.
La mutazione del gene EGFR L858R del paziente non era stata originariamente trovata dal blocco di cellule del liquido pleurico durante il sequenziamento diretto EGFR, un test molecolare standardizzato. Il campione conteneva cellule tumorali mescolate a cellule non maligne, che, insieme a uno sfondo infiammatorio altamente cellulare, ha probabilmente influenzato la sensibilità e prodotto un risultato falso negativo del test. In seguito, la presenza della mutazione L858R è stata confermata attraverso il sequenziamento standard sul campione primario originale del paziente, che era un campione di resezione più cellulare del 2007. Questa situazione dimostra che è necessaria un’attenta comunicazione tra i medici curanti e le strutture di analisi patologiche per accertare che i campioni più rilevanti dal punto di vista clinico e tecnicamente migliori siano utilizzati per i test. Sebbene le mutazioni ERBB2 siano note da tempo nel cancro del polmone e siano considerate perseguibili, il test ERBB2 non è molto diffuso.15 Nel caso del nostro paziente, il test molecolare standard non avrebbe rivelato la presenza della concomitante mutazione ERBB2. Questi casi potrebbero suggerire che i futuri test molecolari standard potrebbero dover includere le alterazioni ERBB2. Un recente studio ha dimostrato la fattibilità di un profilo genomico completo basato sul sequenziamento clinico di prossima generazione nel descrivere le alterazioni nei campioni citologici, comprese le aspirazioni con ago sottile (FNA) delle neoplasie polmonari. Per le neoplasie pancreatiche, c’è stata una perfetta concordanza (100%) tra i profili genomici dei FNA e tutte le resezioni tumorali corrispondenti disponibili.17
Clinicamente e radiograficamente, questo paziente ha risposto notevolmente ad afatinib, un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di seconda generazione che inibisce irreversibilmente le chinasi EGFR e ERBB2/HER2.18,19 Sebbene la risposta di questo paziente possa dipendere principalmente dall’inibizione di una via oncogenica, questo caso suggerisce fortemente che entrambe le vie erano bersagli chiave. I tumori che ospitano le comuni alterazioni attivanti dell’EGFR, le sostituzioni di base L858R e le delezioni dell’esone 19, sono altamente reattivi alla terapia con inibitori della tirosin-chinasi EGFR con tassi di risposta del 60-80%. Clinicamente, la reattività degli adenocarcinomi polmonari ERBB2-mutati non è stata rigorosamente valutata finora, principalmente a causa della mancanza di test di routine. Tuttavia, un “basket trial” prospettico di neratinib, un inibitore pan-ERBB2 in pazienti con alterazioni ERBB2 ampiamente indipendenti dal sito di origine è stato recentemente avviato (NCT01953926). Rapporti preclinici mostrano che le alterazioni ERBB2 rispondono alla terapia anti-ERBB2, compresi gli inibitori HER2 irreversibili afatinib e dacomitinib.20
Afatinib è un potente inibitore irreversibile di pan ErbB a piccole molecole (EGFR, IC50 0,5 nM e ERBB2, IC50 14 nM).19 Una risposta completa ad afatinib è stata riportata nel cancro al polmone con mutazioni EGFR (delezione 19 o L858R).21 Rispetto alla chemioterapia di prima linea con doppietta, afatinib ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con mutazioni attivanti EGFR, portando alla sua recente approvazione della FDA. Afatinib è anche un potente inibitore della chinasi ERBB2.22 A causa dell’attività aggiuntiva di afatinib contro HER2, è attivamente studiato per il cancro al seno e per altri tumori EGFR e HER2.18,23-25 La monoterapia con afatinib ha dimostrato attività clinica nel cancro al seno ERBB2-positivo, compreso il cancro al seno resistente a trastuzumab.24
Afatinib non solo è attivo contro le mutazioni EGFR prese di mira dai TKI di prima generazione come erlotinib o gefitinib, ma sembra anche avere una certa attività preclinica contro le mutazioni EGFR non sensibili a queste terapie standard, come EGFR T790M e inserzioni dell’esone 20.22 L’evidenza accumulata ha dimostrato il cross-talk tra i membri della famiglia HER nello sviluppo della resistenza acquisita alla terapia con EGFR-TKI.26,27 Anche la sovraespressione di HER2 può conferire resistenza agli EGFR-TKI in modelli di linee cellulari e il gene HER2 è stato trovato amplificato in una frazione significativa di tumori sia murini che umani con resistenza acquisita a erlotinib. Come notato in precedenza, la ri-biopsia di tale tumore unico alla progressione potrebbe fornire ulteriori indizi sul contributo delle due vie oncogene sincrone alla resistenza acquisita.
A nostra conoscenza, il nostro rapporto di un paziente LFS con adenocarcinoma polmonare avanzato contenente mutazioni EGFR L858R, ERBB2 S310F, e TP53 germ-line, dimostrando una risposta completa e durevole ad afatinib, è il primo caso del suo genere. Il paziente ha risposto completamente ad afatinib dopo il fallimento di più linee di chemioterapia. Questo caso esemplifica bene il potere emergente dei test molecolari e delle terapie mirate per la gestione dell’adenocarcinoma avanzato refrattario.