INTRODUZIONE
La diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) – una condizione sempre più comune1 – si basa solitamente su dati clinici e risultati ecocardiografici.2 Gli errori nella diagnosi di CHF, tuttavia, sono relativamente comuni, soprattutto nella situazione di assistenza primaria e il pronto soccorso, infatti, si pensa che tra il 25% e il 50% di tutte le diagnosi cliniche di CHF pronunciate in queste impostazioni sono errate.3 Negli ultimi anni, la determinazione del peptide natriuretico cerebrale (BNP e la sua frazione N-terminale noto come NT-proBNP) livelli è stato dimostrato utile nella diagnosi di CHF. Studi condotti in centri di assistenza primaria e in pronto soccorso hanno confermato l’eccellente precisione diagnostica di questi marcatori.4,5 Tuttavia, la loro determinazione di routine non è ancora stata ampiamente adottata; il costo di questa procedura e i dubbi non ancora chiariti da lavori sperimentali sembrano essere tra i principali motivi responsabili.6-12 Per quanto riguarda questi ultimi, la maggior parte degli studi condotti in questo settore sono stati di natura monocentrica, e hanno coinvolto centri selezionati e pazienti molto omogenei – di solito con funzione sistolica ridotta10-12 (molto diverso dal quadro quotidiano di CHF visto nella pratica clinica). Inoltre, offrono valori di cut-off che variano notevolmente l’uno dall’altro e che dipendono dalla gravità della dispnea sofferta, dal contesto sanitario (pronto soccorso ospedaliero o altri ambienti) e dall’età del paziente. Il presente lavoro riporta uno studio sull’utilità diagnostica della misurazione dei livelli di NT-proBNP in una popolazione di pazienti più eterogenea, cioè in una popolazione più simile a quella vista nella pratica di routine. Lo studio ha coinvolto 12 ospedali spagnoli che rappresentano diversi livelli di attenzione sanitaria. Tutti i pazienti si sono presentati con dispnea (di diversa gravità) al pronto soccorso dell’ospedale o in ambulatori specialistici; alcuni hanno conservato la funzione sistolica, altri hanno mostrato una funzione sistolica ridotta.
METHODS
I soggetti dello studio erano 247 pazienti consecutivi che si sono presentati al pronto soccorso o agli ambulatori di cardiologia o medicina interna di 12 ospedali spagnoli (vedi appendice) con dispnea di recente insorgenza. I pazienti precedentemente diagnosticati con insufficienza cardiaca o altri problemi associati alla dispnea (normalmente una malattia broncopolmonare significativa) sono stati esclusi, così come quelli con insufficienza renale (in dialisi), e quelli con sindrome coronarica acuta alla presentazione. I pazienti inclusi appartenevano tutti alle classi funzionali di dispnea II, III o IV. A tutti sono stati spiegati gli obiettivi dello studio e tutti hanno dato il loro consenso a partecipare. Il sangue è stato prelevato da tutti i pazienti per determinare la concentrazione plasmatica di NT-proBNP. La diagnosi di CHF è stata sempre pronunciata definitivamente da un medico specialista (che era sempre “cieco” rispetto alle concentrazioni di NT-proBNP rilevate) quando i criteri della Società Europea di Cardiologia relativi ai sintomi clinici e ai risultati dell’ecocardiografia Doppler2 erano soddisfatti. L’anamnesi di ogni paziente è stata esaminata e tutti sono stati sottoposti a ecocardiografia Doppler, a un esame fisico e a una radiografia del torace prima di raggiungere tale diagnosi. Per ridurre la variabilità diagnostica tra i centri, i medici partecipanti hanno tenuto una serie di riunioni allo scopo di omogeneizzare i criteri diagnostici.
Nelle cliniche partecipanti, i campioni di sangue dei pazienti sono stati prelevati tra le 08.00 e le 09.00; per coloro che si sono presentati al pronto soccorso, i campioni di sangue sono stati prelevati al momento opportuno durante la visita, ma sempre prima di iniziare il trattamento per l’CHF. I campioni sono stati centrifugati a 1500 rpm e conservati a 80oC fino all’analisi. I livelli plasmatici di NT-proBNP (pg/mL) sono stati determinati utilizzando un analizzatore Elecsys 1010 (Roche Diagnostics).
I dati demografici, clinici, analitici ed ecocardiografici sono stati raccolti da ogni paziente, introdotti in un database e analizzati da una società indipendente utilizzando il software SAS v. 8.02 per Windows.
I pazienti sono stati divisi in 2 gruppi, quelli con dispnea dovuta a CHF e quelli con dispnea di origine non cardiaca. I risultati delle variabili misurate sono stati espressi come media ± deviazione standard (SD). Le variabili qualitative sono state confrontate con il test Χ2 e il test McNemar per dati indipendenti e appaiati, rispettivamente. I livelli di NT-proBNP non hanno mostrato una distribuzione normale e sono stati quindi confrontati utilizzando il test di Mann-Whitney o Wilcoxon (rispettivamente per dati indipendenti e appaiati). Il test di Kruskal-Wallis è stato utilizzato per confrontare più di 2 gruppi di dati non appaiati. Le curve ROC (Receiver Operating Feature) sono state prodotte per i valori NT-proBNP in relazione alla diagnosi di CHF. La precisione diagnostica è stata determinata calcolando la sensibilità, la specificità e i poteri predittivi positivi e negativi dei valori NT-proBNP di cut-off. La significatività è stata fissata a P
RESULTS
L’età media dei pazienti era di 70±11 anni; 131 (57%) erano uomini e 116 (43%) erano donne. L’insufficienza cardiaca congestizia è stata diagnosticata in 161 pazienti (65%); nei restanti 86 (35%), la dispnea era dovuta a una causa non cardiaca. Tra i pazienti con CHF, il 44% rientrava nella classe funzionale II, un altro 44% nella classe III e il 12% nella classe IV. Tra quelli con dispnea di origine non cardiaca, l’89% è caduto in classe funzionale II, l’8% in classe III e il 3% in classe IV; la causa principale della dispnea in questi pazienti era la malattia broncopolmonare (57 pazienti), seguita da anemia (10 pazienti), ansia (8 pazienti), obesità grave (7 pazienti) e dispnea di origine multifattoriale (età, obesità, vita sedentaria, ecc) (4 pazienti).
Differenze nei risultati clinici, analitici e dell’esame fisico dei pazienti con e senza insufficienza cardiaca congestizia
La tabella 1 mostra le caratteristiche demografiche e i precedenti medici rilevanti dei 2 gruppi di pazienti. L’età dei pazienti con CHF era significativamente più alta, senza differenze rispetto al sesso. La prevalenza dei fattori di rischio cardiovascolare era simile in entrambi i gruppi, ad eccezione di una prevalenza leggermente maggiore di iperlipidemia nei pazienti con dispnea di origine non cardiaca (36% rispetto al 22%; P=.02). La tabella 2 mostra i risultati dell’esame fisico di entrambi i gruppi di pazienti. Non sono state osservate differenze significative in termini di peso corporeo, altezza o pressione sanguigna. La frequenza cardiaca era più alta nei pazienti con diagnosi di CHF (PPP
La tabella 3 mostra i principali risultati biochimici e analitici. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi in termini di emoglobina, concentrazioni di ioni sierici o di creatinina chinasi, anche se i pazienti con CHF avevano livelli più alti di zucchero nel sangue e di bilirubina e una maggiore concentrazione di creatinina nel siero.
La tabella 4 mostra i risultati elettrocardiografici, radiologici ed ecocardiografici per entrambi i gruppi di pazienti. Quelli con CHF avevano più comunemente un elettrocardiogramma anormale (93% rispetto al 46%; PPPP
Anche se le specificità dei parametri clinici dei criteri Framingham per la diagnosi di CHF erano alte (98% per i crepitii polmonari, 96% per il terzo suono cardiaco e 76% per la cardiomegalia), la loro sensibilità diagnostica era bassa: 15% per i crepitii, 25% per un terzo suono cardiaco e 45% per la cardiomegalia. La sensibilità complessiva dei criteri di Framingham era solo 52%.
Utilità diagnostica del livello NT-proBNP nella diagnosi di CHF
I livelli plasmatici NT-proBNP registrati erano significativamente più alti nei pazienti con CHF (5600±7988 pg/mL rispetto a 1182±4104 pg/mL in quelli con dispnea di origine non cardiaca; P=.0001) (Figura 1). Tra i pazienti con CHF, NT-proBNP è aumentato con la classe funzionale (P=.036; Figura 1). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative in questi valori tra i pazienti con CHF più una LVEF superiore o inferiore al 45%, né tra quelli con o senza ipertrofia ventricolare sinistra (Figura 2). I pazienti con un modello diastolico ventricolare compromesso, come determinato dai loro ecocardiogrammi Doppler, avevano livelli di NT-proBNP più alti di quelli con un modello diastolico normale (5991±6672 pg/mL rispetto a 3141±5237 rispettivamente; P=.002).
Figura 1. Livelli medi plasmatici di N-terminale BNP e NT-proBNP in pazienti con e senza insufficienza cardiaca congestizia e in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia stratificata per classe funzionale di dispnea.
Figura 2. Livelli plasmatici medi di N-terminale BNP e NT-proBNP in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia secondo la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (superiore o inferiore al 45%) e la presenza o assenza di ipertrofia ventricolare sinistra (LVH). NS indica non significativo.
La figura 3 mostra l’area sotto la curva ROC per il plasma NT-proBNP in relazione alla diagnosi di CHF. L’area media sotto la curva era 0,87±0,02 (intervallo di confidenza al 95%, 0,82-0,91). Il valore di cut-off NT-proBNP di 1335 pg/mL ha mostrato una sensibilità del 77%, una specificità del 92%, un potere predittivo positivo del 94% e un potere predittivo negativo del 68% per la diagnosi di CHF. Ciò significa che il 94% dei pazienti con dispnea che avevano un valore NT-proBNP di >1335 pg/mL aveva l’insufficienza cardiaca, anche se quasi un terzo di quelli con valori inferiori aveva anche l’insufficienza cardiaca. Il valore di 76 pg/mL è apparso come un valore di cut-off con un potere predittivo negativo molto alto. La sensibilità di questo valore per la diagnosi di CHF era del 98%, la specificità un 16% molto basso, il potere predittivo positivo del 70% e il potere predittivo negativo del 93%. Così, i pazienti con dispnea con valori di NT-proBNP di
Figura 3. Curva ROC per il valore diagnostico di NT-proBNP. S indica la sensibilità; Sp, specificità; PPP, potere predittivo positivo; NPP, potere predittivo negativo.
DISCUSSIONE
È noto che una diagnosi di CHF fatta nei centri di attenzione primaria e nei pronto soccorso è spesso errata – infatti, circa il 25%-50% di tutte le diagnosi di CHF pronunciate in tali contesti sono errate.3 Una delle ragioni di ciò è la scarsa precisione diagnostica dei sintomi, dei segni e dei risultati elettrocardiografici e radiologici associati all’CHF. Questo è confermato dai presenti risultati. La tabella 2 mostra che i crepitii sono stati sentiti solo nel 15% dei pazienti con diagnosi di CHF, e che un terzo suono cardiaco è stato sentito solo nel 26%. Anche se questi risultati sono molto specifici per la diagnosi di CHF (sono stati sentiti solo nell’1% e nel 3% rispettivamente dei pazienti con dispnea di origine non cardiaca) la loro sensibilità è molto bassa. Il contrario è vero per i risultati radiografici ed elettrocardiografici, che hanno una sensibilità più alta ma una specificità molto bassa. Un’altra ragione di così tante diagnosi errate è lo scarso accesso alle apparecchiature ecocardiografiche nel pronto soccorso e nelle cure primarie, insieme ai problemi di interpretazione dei risultati. È quindi molto importante che si rendano disponibili nuove tecniche diagnostiche affidabili, semplici e accessibili se vogliamo migliorare la nostra accuratezza nella diagnosi di CHF. Una di queste tecniche è la determinazione del BNP plasmatico e dell’NT-proBNP. Diversi studi hanno dimostrato l’eccellente precisione di questi marcatori biochimici nella diagnosi di CHF,6-12 che ha portato alla loro inclusione nell’algoritmo diagnostico della Società Europea di Cardiologia.2 Questi peptidi sembrano essere utili anche nella stratificazione prognostica,13,14 nella selezione dei candidati al trapianto di cuore,15 e nel monitoraggio del trattamento di CHF.16 Altri studi hanno dimostrato che questi peptidi sono importanti nel determinare la prognosi dei pazienti che hanno subito un trapianto di cuore,17 nella valutazione prognostica delle sindromi coronariche acute,18,19 e anche in quella della stenosi aortica.20
Tuttavia, nonostante le prove relative ai vantaggi della determinazione dei livelli di BNP e NT-proBNP, ciò non è ampiamente praticato. In una certa misura questo potrebbe essere dovuto ai costi coinvolti, ma un’ulteriore influenza potrebbe essere data dai dubbi e dalle controversie che ancora circondano i risultati degli studi sopra menzionati. La maggior parte sono stati studi di un solo centro – spesso coinvolgendo unità specializzate e selezionate di CHF – il che naturalmente solleva dubbi sull’applicabilità dei risultati ottenuti a una popolazione più generale di pazienti con CHF. In diversi studi, per esempio, sono stati inclusi solo pazienti con disfunzione sistolica10-12 – una condizione che si riscontra solo nel 50%-60% dei pazienti con CHF.1 Un’altra fonte di dubbi per il medico generale è la diversità delle unità utilizzate (ng/L, pg/mL, pmol/L),7-10 che rende i valori di cut-off diversi a seconda delle unità in cui sono espressi (recentemente, è stato raggiunto un consenso sull’utilizzo delle unità pg/mL). Un altro possibile problema è la variabilità dei valori di cut-off raccomandati da ogni studio (anche quando usano le stesse unità); a seconda del peso corporeo e dell’età, i livelli di BNP e NT-proBNP possono variare per lo stesso grado di insufficienza cardiaca e pressione intraventricolare.10 Inoltre, i valori di cut-off raccomandati sono più bassi quando questi peptidi sono usati nello screening dell’CHF nella popolazione generale o nel contesto delle cure primarie rispetto al pronto soccorso quando si tratta di pazienti con dispnea più grave.6,10-12
Il presente lavoro cerca di chiarire alcuni di questi dubbi avendo un disegno multicentrico che coinvolge 12 ospedali spagnoli (che rappresentano diversi livelli di assistenza sanitaria), coinvolgendo pazienti che si presentano al pronto soccorso e alle cliniche di cardiologia o medicina interna con dispnea di recente insorgenza e senza alcuna malattia precedentemente diagnosticata che potrebbe dare origine a tali sintomi. L’età media della popolazione studiata era di 70 anni, quasi la metà dei pazienti erano donne, la gravità della dispnea era molto variabile (il 44% dei pazienti era in classe funzionale II, un altro 44% in classe III, e il 12% in classe IV), e la LVEF media era quasi normale al 49±18% (il che significa che una buona parte dei pazienti aveva una funzione sistolica conservata). La popolazione studiata era quindi rappresentativa della popolazione generale di pazienti con CHF o dispnea. È importante notare che i risultati sembrano confermare i risultati precedenti. I livelli plasmatici di NT-proBNP erano significativamente più alti nei pazienti con CHF rispetto a quelli con dispnea di origine non cardiaca (Figura 1), e hanno mostrato un’ottima precisione diagnostica (area sotto la curva ROC 0,87 0,02; 95% CI, 0,82-0,91) (Figura 3). Il livello di NT-proBNP è aumentato con la gravità della dispnea (Figura 1), confermando i risultati di altri studi.6,10,11 È interessante notare che i valori di NT-proBNP erano simili nei pazienti con CHF e una LVEF superiore o inferiore al 45% (Figura 2). Questo indica che i livelli di NT-proBNP sono utili nella diagnosi di CHF con funzione sistolica conservata. Ulteriore supporto è il fatto che i pazienti con un modello diastolico ventricolare compromessa aveva significativamente più alti livelli di NT-proBNP rispetto a quelli che avevano normale funzione diastolica – qualcosa anche riportato in studi precedenti.21
Un’altra caratteristica interessante del presente studio è che la precisione diagnostica, anche se notevole, era un po ‘inferiore a quella registrata in altri studi che hanno coinvolto pazienti più omogenei. Nel presente studio, l’area sotto la curva ROC è stata di 0,87±0,02, mentre nella maggior parte degli altri studi è stata superiore a 0,90.6-12 Il valore di cut-off ottimale nel presente studio è stato di 1335 pg/mL; questo era associato a un potere predittivo negativo del 68%, mentre in altri studi questo dato era >90%. Il potere predittivo positivo del livello di NT-proBNP nel presente campione era molto alto (94%). Ciò significa che, in una popolazione con le caratteristiche del presente campione, quasi tutti (94%) coloro che si presentano al pronto soccorso o all’ambulatorio con valori di NT-proBNP >1335 pg/mL hanno l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, circa il 32% dei pazienti con valori inferiori ha anche l’insufficienza cardiaca. Se si utilizza il valore di cut-off inferiore di 76 pg/mL, quasi il 100% dei pazienti con valori inferiori non avrebbe l’insufficienza cardiaca, anche se la specificità di questo valore di cut-off è molto bassa. In un recente studio spagnolo su pazienti che si presentano al pronto soccorso con dispnea di origine sconosciuta, Pascual et al22 hanno trovato un’area sotto la curva (0,72) inferiore a quella del presente studio, anche se questi autori hanno ottenuto un potere predittivo negativo superiore (92%). Il cut-off ottimale proposto in questo studio precedente era 900 pg/mL.22 Come Bayés-Genís postula nell’editoriale che accompagna questo articolo, la determinazione dei livelli di questi peptidi sarebbe di maggiore utilità nei pazienti con dispnea di dubbia origine, e meno utile quando i risultati dell’esame fisico e altri reperti iniziali puntano chiaramente verso una causa certa della dispnea.23
CONCLUSIONI
La determinazione dei livelli plasmatici di NT-proBNP è molto importante nella diagnosi di CHF nella popolazione generale di pazienti con sospetto CHF. Tuttavia, i presenti risultati mostrano alcune differenze rispetto ai risultati precedentemente pubblicati che coinvolgono pazienti più selezionati. La precisione diagnostica, anche se buona, era un po’ più bassa rispetto agli studi precedenti, e sembrano essere necessari 2 valori di cut-off, un valore di CHF rule in e un valore di CHF rule out. I presenti risultati mostrano che il valore di cut-off ottimale è più efficiente in termini di conferma di una diagnosi di CHF (potere predittivo positivo molto alto) che per escluderla (potere predittivo negativo più basso, l’opposto di quello riportato negli studi precedenti). Il fatto che più della metà dei pazienti del presente campione avesse una LVEF del 45% o superiore (cioè, la maggior parte della popolazione con diagnosi di CHF aveva una funzione sistolica conservata) può aver influenzato i presenti risultati; studi recenti indicano che i peptidi natriuretici sono associati a un aumento del diametro ventricolare.24 Potrebbe quindi essere necessario studiare il valore diagnostico della determinazione dei livelli di NT-proBNP nei pazienti con CHF con funzione sistolica conservata e ridotta.
La principale limitazione del presente studio è che la dimensione del campione non ha permesso di fare un’analisi dei diversi gruppi di età – e i valori di cut-off possono variare con l’età del paziente.25 Né è stato possibile separare i pazienti con dispnea grave che si presentavano al pronto soccorso da quelli con dispnea meno grave che si presentavano in ambulatorio. Inoltre, non è stato possibile studiare l’effetto del peso corporeo26 sui risultati. Tuttavia, i risultati confermano l’utilità diagnostica della determinazione dei livelli di NT-proBNP in pazienti non selezionati sospettati di soffrire di CHF. La determinazione di questi marcatori dovrebbe essere inclusa nella valutazione complessiva di tali pazienti, come indicato nelle recenti linee guida pubblicate dalla Società Europea di Cardiologia.2
APPENDIX. CENTRI PARTECIPANTI E RICERCATORI
Hospital de Cruces (Vizcaya): P. Montes, I. Eguía, M. Rueda. Ospedale Universitario di Elche: A. Jordá, F. García de Burgo, J. Luján, J.F. Sánchez. Ospedale Reina Sofía (Córdoba): M. Anguita, S. Ojeda, C. Aguilera, T. Pérez. Ospedale San Agustín de Avilés: G. Casares, I. Fernández, A. Fernández, R. Ventas. Ospedale Clínico Universitario de Santiago: I. Gómez, D. López, F. Soto. Ospedale Vall d’Hebron (Barcellona): J. Recio, E. Ruiz, J. Alegre, R. Segura. Ospedale Virgen del Rocío (Siviglia): A. Martínez, C. Sevillano, D. Fatela. Ospedale di Galdácano (Vizcaya): J. Zumalde, F. Izquierdo, I. Lecuona. Ospedale Miguel Servet (Saragozza): J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón. Ospedale Generale Universitario di Valencia: F. Ridocci, P. Federico, V. Manzó. Ospedale Clinico di Barcellona: E. Roig, J.L. Marín, O. Miró. Ospedale Fundación Alcorcón (Madrid): E. Batlle, E. España, J. Jiménez.
*L’appendice contiene un elenco di tutti i ricercatori dello studio spagnolo Muticenter NT-proBNP-IC e degli ospedali partecipanti.
Questo lavoro è stato parzialmente finanziato da una sovvenzione della Roche Diagnostics.