細胞障害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）は、T細胞の表面にあり、免疫チェックポイントとして機能するタンパク質です。

T細胞は、ウイルスやがん細胞などの外敵を攻撃します。

CTLA-4は、T細胞が体の健康な部分を攻撃することを防ぎますが、T細胞ががん細胞を識別して殺すことも防ぎます。

CTLA-4を阻害する薬剤は免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれています。 CTLA-4を阻害する薬剤は免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれ、中皮腫の患者さんがより長く生きられるようにする可能性を持っています。

免疫チェックポイント阻害剤でCTLA-4を標的とすることは、免疫療法の一形態です。 新しい免疫療法は、現在開発中の最も有望な中皮腫治療法の一つです。

CTLA-4とは

フランスの研究者がCTLA-4を発見したのは1987年のことです。 その約10年後、カリフォルニア大学バークレー校の科学者がCTLA-4の役割に気づきました。

このタンパク質は、T細胞ががん細胞を攻撃するのを止める、ブレークとして機能するのです。 研究者たちは、このブレークのメカニズムを免疫チェックポイントと呼んでいます。

免疫チェックポイントは、オンとオフのスイッチのように働き、免疫系の各部分を活性化したり不活性化したりする。

活性化されると、CTLA-4はT細胞ががん細胞を見つけるのを阻止し、免疫系をダウンレギュレートします。

科学者たちは、CTLA-4をブロックして不活性化する薬剤を開発しました。このプロセスは一般にCTLA-4遮断と呼ばれ、T細胞ががん細胞を見つけて攻撃できるようにします。 これらの薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤として知られています。

中皮腫の治療で標的となる他の免疫チェックポイント阻害剤には、PD-1とPD-L1があります。 これらのチェックポイントを標的とする薬剤には、Keytruda（Pembrolizumab）、Opdivo（Nivolumab）、Imfinzi（Durvalumab）があります。

免疫療法臨床試験の検索

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どのような薬がCTLA-4を標的とするか

2つのチェックポイント阻害薬がCTLA-4に作用する：ヤーボイとトレメリムマブ。

ヤーボイは末期メラノーマの治療薬としてFDAに承認されています。 トレメリムマブはFDA承認されていないが、2015年にオーファンドラッグ指定を受け、それに対する研究を奨励している。

中皮腫に対する抗CTLA-4免疫療法

ヤーボイとトレメリムマブを含む中皮腫臨床試験のほとんどは、他のタンパク質を標的とする免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせている。 PD-1およびCTLA-4を一緒に標的とすることで、効果が高まるという研究結果があります。 例えば、単独で使用した場合、メラノーマ患者の約11％がヤーボイに反応します。

抗PD-1薬オプジーボをヤーボイに追加すると、メラノーマ患者の約61％が反応します。

研究者は、オプジーボをヤーボイに追加すると、中皮腫患者の反応率が上昇することを発見しました。 2017年、フランスの研究者は2017年ASCO年次総会で奏効率の大幅な改善を発表しました。

中皮腫患者の約44％がオプジーボ単独でがんをコントロールし、50％がヤーボイとオプジーボの併用でがんをコントロールしました。

これらの結果は、2017年に始まった中皮腫患者におけるヤーボイとオプジーボの第3相試験を正当化しました。

ヤーボイよりもトレメリマブの研究は少ないですが、予備結果はさらなる研究の正当化を見せています。