考察

本例は、決して喫煙しない患者について述べるものです。 再発性、転移性肺腺癌で、活性化および感作性のEGFRとERBB2変異を有し、EGFRとERBB2の二重阻害剤で完全奏効を得たLFS患者さん。 この症例は、臨床的、診断的、科学的に多くの関連した考察をもたらします。

この患者のEGFRとERBB2変異が単一の腫瘍クローンに共存しているのか、それとも2つの独立したクローンを表しているのかを知ることは非常に興味深く、将来、変異特異抗体を使用するなどして、可能な限りこのことに取り組むべくさらなる試験を実施する予定です。 我々は、臨床試験サンプルからこれらの変異の対立遺伝子頻度を評価することができ、EGFRとERBB2変異の非常に類似した対立遺伝子頻度は、腫瘍細胞の同じクローン内での共起を強く示唆するものであった。 このようなケースでは、薬剤耐性を引き起こす鍵となる変異／経路をより明確にするために、進行時にもさらなる検査を行うことが考えられます。 10 しかし、進行した肺がん患者では、典型的な検体中の腫瘍DNAの割合が20％以下になることが多いため、ダイレクトシークエンスなどの通常の検査方法では感度が低下する可能性があり、この頻度は低く見積もられているかもしれない11

我々の患者は生殖細胞系列のTP53変化を持ち、シュワノーマ、肺、乳腺がん、異型平滑筋腫などの複数の悪性腫瘍にかかりやすい体質である。 TP53は腫瘍抑制タンパク質であり、その機能はTP53遺伝子のミスセンス変異により癌で頻繁に失われる。 TP53変異は、EGFR変異を有する日本人肺がん患者の38％に認められ、The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) と Network Genomic Medicine (NGM) によるゲノムに基づく分類の国際プロジェクトでは肺がん患者の34％に報告されているように、肺がん患者ではEGFR変異と共起することが分かっています12,13。 TP53の欠損は、DNA損傷応答の障害を通じて、EGFRとERBB2の発癌性変化の同時発生を引き起こす可能性がある。 非常に興味深いことに、乳癌と肺癌を併発したLFS患者の最近の症例報告では、EGFRとERBB2の同様の二重変異とラパチニブ治療への反応が報告されている14。TP53とEGFR/ERBB2二重変異の関係は、原因か関連性かは不明で、LFS腫瘍登録によって調査されるかもしれない。 興味深いことに、EGFR変異を有するTP53変異腫瘍は、EGFR変異を有するTP53野生型腫瘍よりも悪化した13。TP53変異を原因とする発癌経路の分子特性をさらに調査することで、LFS腫瘍の診断および治療に関するさらなる知見が得られるかもしれない。＜8726＞＜3403＞患者のL858R EGFR遺伝子変異はもともと標準分子検査であるEGFR直接シークエンスの際に胸水細胞ブロックから発見されていないものであった。 この検体には腫瘍細胞と非悪性細胞が混在しており，高細胞性炎症性背景と相まって感度に影響を及ぼし，偽陰性を生んだと考えられる。 その後、2007年に採取されたより細胞性の高い切除標本で、標準的なシークエンスによりL858R変異の存在が確認された。 この状況は、臨床的に最も適切で技術的に最良の検体が検査に使用されることを確認するために、治療担当医師と病理検査施設との間の慎重なコミュニケーションが必要であることを実証している。 ERBB2遺伝子変異は肺癌で起こることが長い間知られており、対処可能であると考えられているが、ERBB2検査は広く行われていない。15 この患者の場合、標準分子検査ではERBB2遺伝子変異を同時に発見することはできなかっただろう。 このような症例は、将来、標準的な分子検査にERBB2変異を含める必要があることを示唆しているのかもしれない。 最近の研究では、肺腫瘍の細針吸引（FNA）を含む細胞学的サンプルの変化を説明するために、臨床グレードの次世代シーケンサーに基づく包括的なゲノムプロ ファイリングが可能であることが実証された。 膵臓新生物については、FNAのゲノムプロファイルと、入手可能なすべてのマッチング腫瘍切除の間に完全な（100%）一致がありました17

臨床的および放射線学的に、この患者はEGFRおよびERBB2/HER2キナーゼを不可逆的に阻害する第2世代のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）、アファチニブに驚くべき反応を示した18,19。 この患者の反応は、主に1つの発がん経路の阻害に依存していると考えられるが、この症例は、両方の経路が重要な標的であることを強く示唆している。 一般的な活性化 EGFR 変異、L858R 塩基置換、エクソン 19 欠損を有する腫瘍は、EGFR チロシンキナーゼ阻害剤治療に対して高い反応性を示し、60-80％の奏効率を示している。 臨床的には、ERBB2変異肺腺癌の反応性は、主にルーチン検査ができないため、これまで厳密には評価されていない。 しかし、最近、ERBB2変異を有する患者を対象とした汎ERBB2阻害剤であるネラチニブの前向きな「バスケット試験」が開始されました（NCT01953926）。 前臨床試験では、不可逆的なHER2阻害剤であるアファチニブやダコミチニブなどの抗ERBB2療法にERBB2変化が反応することが報告されています20。

アファチニブは、エルロチニブやゲフィチニブなどの第一世代TKIが標的とするEGFR変異に対して有効なだけでなく、EGFR T790Mやエクソン20挿入など、これらの標準療法に感度のないEGFR変異に対しても前臨床活性があるようだ22。 HER2の過剰発現も細胞株モデルでEGFR-TKIに対する耐性をもたらすことがあり、エルロチニブに後天的に耐性を示すマウスとヒトの腫瘍の両方で、HER2遺伝子がかなりの割合で増幅されていることが判明しています。 先に述べたように、進行時にこのようなユニークな腫瘍の再生検を行うことで、2つの同時発がん経路の獲得耐性への寄与について、さらなる手がかりが得られるかもしれません。

我々の知る限り、EGFR L858R, ERBB2 S310F, TP53生殖系列変異を含む進行肺腺癌でLFS患者の報告は、その種の最初のケースで、afatinibに対して完全かつ耐久性のある反応を実証しています。 この患者は、複数ラインの化学療法に失敗した後、アファチニブに完全に反応したのです。 この症例は、難治性進行性腺癌の治療における分子検査と標的治療薬の新たな力をよく例証しています

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