Abstract
Het verlies van leer- en geheugenvermogen is een prominent kenmerk van dementie, die miljoenen mensen over de hele wereld treft, hetzij ten gevolge van neurodegeneratieve ziekten, hetzij ten gevolge van hersenletsel. Hoewel er veel bekend is over de betrokken pathologie, blijft de behandeling in het beste geval ongrijpbaar. Het zwarte zaad van Nigella sativa wordt al duizenden jaren historisch en religieus gebruikt voor de preventie en behandeling van vele verschillende soorten ziekten. In dit overzichtsartikel wordt gekeken naar Nigella sativa en de mogelijke rol ervan bij het vergemakkelijken van leren en geheugen. Het mogelijke gebruik van het extract van dit zaad of de daaruit geïsoleerde verbindingen, zoals thymoquinone, voor de behandeling van beschadigd neuraal weefsel in de hersenen wordt besproken. Het bewijsmateriaal dat in dit artikel wordt gepresenteerd, lijkt de hypothese te ondersteunen dat deze plant en/of zijn bioactieve bestanddelen het leren en het geheugen kunnen verbeteren bij gezondheid en ziekte bij dieren en mensen.
1. Nigella sativa Geschiedenis en belang
Geschiedenis en religie als een gevestigde remedie voor uiteenlopende gezondheidsproblemen, Nigella sativa (NS), die behoort tot de familie Ranunculaceae, is een van de kruidengeneesmiddelen die uitgebreid is onderzocht en wereldwijde erkenning heeft gekregen. NS is een inheemse tweezaadlobbige plant die voorkomt in Zuid-Europa, Noord-Afrika en Klein-Azië, en op grote schaal wordt geteeld in Pakistan en India, waardoor het een populaire traditionele geneeskrachtige plant in de regio is geworden. In de loop der jaren heeft de immigratie ertoe bijgedragen dat de teelt van deze plant zich op grote schaal heeft verspreid over Oost-Europa en Noord-Amerika. De plant staat ook bekend als het zwarte zaad, omdat de zaden zwart worden wanneer ze aan de lucht worden blootgesteld. In de moslimgemeenschap wordt deze plant Habbatus Sauda, Alhabahat Alsawda en Alkamoun Alaswad genoemd, verwijzend naar de kleur van zijn zaden. In sommige andere delen van de wereld is het ook bekend als Shuniz, Khodhira, Black Cumin, of Black Caraway. NS heeft een lange geschiedenis van folklore gebruik in verschillende beschavingen en is erkend als een “wondermiddel” voor zijn vermogen om verschillende ziekten te behandelen en het lichaam te helpen bij zijn eigen natuurlijke genezingsproces. In oude teksten en historische documenten wordt NS genoemd als een opmerkelijke genezer voor een reeks kwalen. Archeologisch bewijs over de vroegste teelt van NS is schaars, maar er zijn studies die melden dat NS-zaden zijn gevonden op verschillende plaatsen uit het oude Egypte, waaronder in de graftombe van Toetanchamon. Het is sinds de oudheid ook bekend als een schoonheidsgeheim, aangezien koningin Nefertiti, die werd geprezen om haar voortreffelijke teint, een toegewijd gebruiker van NS-olie was. De vroegste schriftelijke verwijzing is te vinden in het Bijbelboek Jesaja, waarin het in het Hebreeuws “Ketzah” wordt genoemd, een specerij voor brood en gebak. Voor de moslimgemeenschap is de traditionele praktijk van het gebruik ervan in de eerste plaats te danken aan de authentieke profetische verklaring dat NS een remedie is voor alles, behalve de dood; die werd geciteerd door een gerenommeerde moslimgeleerde, Al-Bukhari . De verheerlijkte status van NS onder de moslimgemeenschap is dus Habbat Albarakah, waarbij de term “Albarakah” staat voor de “gezegende” status ervan. Daarnaast hebben verschillende moslimgeleerden ook ruimschoots krediet gegeven aan de genezende eigenschappen van de NS en, vandaar, het belang ervan in de “Profetische Geneeskunde” traditie. De Perzische arts en filosoof Ibn Sina, in het Westen beter bekend als Avicenna, had de NS vermeld in zijn beroemde medische verhandeling “Canon der Geneeskunst”, die wordt beschouwd als een mijlpaal in de geschiedenis van de menselijke geneeskunde en die in Europa tot de 17e eeuw als de belangrijkste medische tekst werd gebruikt. In zijn geschriften stelde hij dat NS preventieve en herstellende eigenschappen heeft, omdat het de energie van het lichaam stimuleert en helpt bij het herstel van vermoeidheid of moedeloosheid. Ibn Sina raadde NS ook aan als middel tegen koorts, verkoudheid, hoofdpijn, kiespijn, huidziekten, wonden, schimmels, parasieten en wormen, en tegen beten en steken van giftige dieren.
NS is gemeld dat veel therapeutische eigenschappen hebben, zoals immunopotentiëring, bronchodilatatie, en antitumor, antihistaminicum, antidiabetisch, antihypertensivum, anti-inflammatoire, antimicrobiële, hepatoprotectieve, en gastroprotectieve, die worden toegeschreven aan de quinon bestanddelen in de zaden . De identificatie van de therapeutische eigenschappen van NS is het resultaat van onderzoek op verschillende gebieden vanaf het begin van de jaren 1970. Niettemin zijn er relatief slechts enkele studies die de positieve rol van NS bij de behandeling van aan het centrale zenuwstelsel (CZS) gerelateerde aandoeningen wetenschappelijk ondersteunen. Echter, gezien de belangrijke antioxiderende, ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen, zou het consumeren van NS één van de veelbelovende gezondheidsstrategieën kunnen zijn om oxidatieve schade aan cellen te helpen voorkomen, in het bijzonder in de hersengebieden die gerelateerd zijn aan geheugenfuncties. In dit overzichtsartikel wordt dus gekeken naar NS en zijn mogelijke rol bij het vergemakkelijken van leren en geheugen. Het mogelijke gebruik van het extract van dit zaad of de daaruit geïsoleerde verbindingen, zoals thymoquinone (TQ), voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten wordt besproken. Het bewijs dat in dit artikel wordt gepresenteerd lijkt de hypothese te ondersteunen dat deze plant en/of haar bioactieve bestanddelen het leren en het geheugen kunnen verbeteren bij gezondheid en ziekte bij dieren en mensen.
2. Bioactieve bestanddelen van Nigella sativa
Uit de literatuur blijkt dat al sinds de oudheid bekend is dat het medicinaal belangrijke bestanddeel van de NS-plant de Nigella sativa-olie (NS-olie) is (figuur 1). De werkzaamheid van de NS-olie wordt vooral toegeschreven aan de quinonbestanddelen in de vaste en etherische olie van de NS, die in het bijzonder is begiftigd met thymoquinone (TQ), een belangrijk bioactief bestanddeel dat 30-48% van het totaal aan bestanddelen uitmaakt. Andere functionele bestanddelen van de NS-olie zijn p-cymeen, carvacrol, thymohydrochinon (THQ), dihydrothymochinon (DHTQ), α-thuceen, thymol, t-anethol, β-pineen, α-pineen, en γ-terpineen.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Van deze stoffen heeft TQ de meeste aandacht gekregen en het wordt vooral toegeschreven aan de leer- en geheugenversterkende effecten van NS. Het is aangetoond dat het de door diabetes veroorzaakte cognitieve achteruitgang verbetert door oxidatieve stress te voorkomen. Van TQ is ook aangetoond dat het de oxidatieve balans, de mitochondriale disfunctie en de cholinesterase activiteit, veroorzaakt door Aβ toediening aan PC 12 cellen, herstelt. Het vertoonde een neuroprotectief effect in hippocampale plakjes en gekweekte primaire neuronen van ratten behandeld met Aβ . Verder is aangetoond dat het apoptose, geïnduceerd door Aβ, remt in primaire gekweekte cerebellaire granule neuronen. Bovendien zijn TQ en THQ gewoonlijk aanwezig in de vorm van glycoside gebonden aglyconen, die gemakkelijk de bloed-hersenbarrière passeren, vandaar, mogelijk gerelateerd aan de neuroprotectieve effecten . Van TQ is ook aangetoond dat het de niet-enzymatische peroxidatie in fosfolipide liposomen van ossehersenen remt met een 10 maal hogere potentie dan NS olie. Alles bij elkaar genomen lijkt TQ het belangrijkste neuroprotectieve bestanddeel te zijn dat aanwezig is in NS-olie.
De andere bioactieve bestanddelen, dat wil zeggen, thymol en carvacrol, verzwakten ook Aβ- en scopolamine-geïnduceerde cognitieve stoornissen bij ratten . Beide bovengenoemde bioactieve stoffen blijken samen met γ-terpineen en p-cymeen de acetylcholinesterase-activiteit te remmen, terwijl γ-terpineen alleen een goede remmer van lipide peroxidatie blijkt te zijn. Met name is een nutraceutical met thymol en p-cymeen gepatenteerd voor cognitieve verbetering. Het lijkt er dus op dat de cholinerge modulerende eigenschappen van NS gemedieerd kunnen worden door andere bestanddelen dan TQ.
Flavonoïden zijn aanwezig in NS zaden en zijn uitgebreid bestudeerd . Er zijn steeds meer aanwijzingen dat flavonoïden in staat zijn het geheugen, het leervermogen en de cognitie te verbeteren. Van flavonoïden is aangetoond dat ze cruciale neuronale signaalwegen moduleren die betrokken zijn bij geheugenprocessen en daarom waarschijnlijk invloed hebben op synaptische plasticiteit en lange termijn potentiatie (LTP) mechanismen, wat algemeen wordt beschouwd als een mechanisme voor geheugen. In het kort, flavonoïde-geïnduceerde verbeteringen in gedrag zijn in verband gebracht met specifieke veranderingen in eiwitexpressie in de hippocampus. Hippocampale verhoging van NR2B-bevattende N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor op synaptische sites is gecorreleerd met de niveaus van de adhesie molecule van gepolysialyleerde vorm van de neurale adhesie molecule (PSA-NCAM) in de dentate gyrus van de hippocampus, met beide eiwitten gekoppeld aan efficiënte en persistente LTP en ruimtelijk leren .
3. Effecten van Nigella sativa op leren en geheugen
Leren en geheugen zijn de belangrijkste uitvoerende functies die door het menselijk brein worden uitgevoerd, en het verlies ervan is een prominent kenmerk van dementie. Dementie kan worden veroorzaakt door veroudering, lichamelijke en/of chemische letsels, of neurodegeneratieve ziekten, die in de meeste gevallen de kwaliteit van het leren en het geheugen van de betrokken personen aantasten. Tot deze laatste behoren gezondheidsproblemen zoals de ziekte van Alzheimer (AD) of de ziekte van Parkinson (PD), die worden gekenmerkt door de ophoping van eiwitaggregaten aan de oppervlakte of binnenin de neuronen. Verstoringen die oxidatieve stress en verhoogde cortisolniveaus veroorzaken, kunnen leiden tot neurodegeneratie die vervolgens een afname van het cognitieve vermogen kan veroorzaken. Elke chemische, natuurlijke of synthetische stof die de uitvoerende functies van de hersenen verbetert, is van immens klinisch belang.
In vergelijking met studies waarbij andere plantaardige materialen betrokken zijn, zijn er maar weinig gevestigde rapporten over de effecten van NS-zaden en/of de bestanddelen ervan op het CZS en op gedragsacties, waarvan de meeste gericht waren op het ruimtelijk geheugen . Ruimtelijk geheugen is het geheugen voor ruimtelijke informatie waarmee de hersenen informatie over objecten of routes herkennen, coderen, opslaan en terughalen. Het heeft componenten van het werkgeheugen en het referentiegeheugen en wordt normaal geassocieerd met verkennend gedrag en nieuwsgierigheid, die de behoefte vertegenwoordigen om informatie te verwerven wanneer men voor een nieuwe omgeving staat. Het is bekend dat cholinerge neuronen gedegenereerd zijn in AD en, met name, acetylcholine (ACh) als neurotransmitter speelt een rol in het vergemakkelijken van leren en geheugen, en daarom zal een verminderde afgifte ervan resulteren in geheugenstoornis. Vandaar dat verhoging van ACh via remming van de afbraak door acetylcholinesterase (AChE) een momenteel gebruikte strategie is voor de behandeling ervan. Farmacologische studies toonden aan dat NS betrokken is bij de AChE remmingsactiviteit, het belangrijkste enzym dat betrokken is bij de hydrolyse van Ach, waardoor het effect ervan bij de codering van nieuwe herinneringen behouden blijft.
3.1. Studies bij dieren
De betrokkenheid van de centrale cholinerge versterking (via AChE remming) blijkt uit het verlichtende effect van het NS hydro-alcoholisch extract tegen scopolamine-geïnduceerde amnesie. Het mnemotechnische effect, de cholinerge modulatie en de vermindering van oxidatieve stress werden toegeschreven aan de olie die in NS aanwezig is. Een studie heeft ook gerapporteerd dat extract van NS scopolamine-geïnduceerd geheugenverlies bij ratten kon voorkomen, aangezien de dieren betere prestaties vertoonden in de passieve vermijdingstest en verminderde AChE activiteit in de hippocampus en cortex weefsel van de hersenen . Na de toediening van scopolamine verminderde de met NS behandelde groep de AChE-activiteit en de oxidatieve stress van de hersenschorsweefsels bij ratten, zoals blijkt uit de significante afname van de totale sulfhydryl (SH) en de toename van malondialdehyde (MDA) en thiolconcentraties. Opmerkelijk is het feit dat NS-olie de neiging vertoonde de effecten na te bootsen van donepezil, een AChE-remmer, waarvan bekend is dat hij positieve effecten heeft door het verlagen van het gehalte aan MDA en tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) in de hersenen, en het verhogen van het gehalte aan glutathion in de hersenen. Orale voorbehandeling met NS-olie kon het amnesische effect van scopolamine-geïnduceerde tekorten in het ruimtelijk en niet-ruimtelijk werkgeheugen in respectievelijk de T-maze afwisselingstaak en de objectherkenningstest aanzienlijk omkeren.
Geïnduceerde neurotoxiciteit door Aβ-peptide, een eiwittype dat gewoonlijk wordt geaccumuleerd in AD, kon worden beschermd door NS-olie en de waterige fractie daarvan via een antioxidant effect in primaire cerebellaire neuronen van ratten. De olie toonde verder een gunstig effect op het geheugen in een diermodel van chronische hypoperfusie zonder de plasticiteit van de hippocampus te veranderen en met behoud van de ultrastructurele bestanddelen.
Enige conclusies worden ook getrokken uit onderzoek naar diabetes, dat wordt gekenmerkt door hyperglykemie, en waarvan wordt gemeld dat het wordt geassocieerd met cognitieve achteruitgang. Een studie uitgevoerd door Khan en collega’s heeft aangetoond dat TQ, het actieve bestanddeel van NS, neuroprotectieve eigenschappen heeft bij cognitieve stoornissen en verwante vormen van dementie. Ratten die gedurende 15 dagen na een door streptozotocine (STZ) veroorzaakte cognitieve stoornis werden voorbehandeld met 3 mg/kg lichaamsgewicht TQ bleken de latentie en de padlengte in de Morris Water Maze (MWM) gedragstest significant te verminderen en antioxidant enzymen te herstellen, namelijk glutathion reductase, glutathion peroxidase, superoxide dismutase en catalase. Van NS-extract is ook aangetoond dat het de verstoringen van het ruimtelijk geheugen in verband met diabetes bij knaagdieren verbetert, zoals blijkt uit het gebruik van de passieve vermijdingstest en de Y-maze-test, waarbij de initiële latentie, de stapsgewijze latentie en het afwisselinggedrag werden verbeterd. Belangrijk is dat bij diabetische ratten is aangetoond dat het waterige extract van NS een adaptogeen effect heeft via normalisering van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA) en oxidatieve stress. Deze acties liggen waarschijnlijk ten grondslag aan het eerder genoemde beschermende effect van NS bij diabetische ratten.
Ons onderzoeksteam heeft ook melding gemaakt van de mogelijke gunstige effecten van de toediening van NS-olie op de ruimtelijke geheugenprestaties (SMP) van volwassen mannelijke ratten met behulp van het radiale arm doolhof (RAM) apparaat, een van de standaard apparaten die worden gebruikt in gedragsgebaseerd onderzoek om het ruimtelijk geheugen te beoordelen. Uit de bevindingen kan redelijkerwijs worden afgeleid dat behandeling met NS-olie het leervermogen en het geheugen van de ratten zou kunnen verbeteren, met name het werkgeheugen.
Eysenck en Calvo suggereerden dat angst ook de geheugenprestaties gedeeltelijk zou kunnen schaden, afhankelijk van bepaalde omstandigheden . Angstige individuen hebben bijvoorbeeld minder aandachtscapaciteit voor taakuitvoering en presteren dus minder goed dan niet-angstige individuen op taken die een aanzienlijk beroep doen op het werkgeheugen. Van NS is ook aangetoond dat het een angstremmend effect heeft in verschillende tests die gebruik maakten van gedragsmodellen voor door exploratie veroorzaakte angst. Eén studie bevestigde deze hypothese; een dagelijkse behandeling met NS gedurende vier weken vertoonde een toename in de open veld activiteit en veroorzaakte angstremmend gedrag bij tests in het verhoogde plus doolhof. Behandeling met NS verhoogde ook de niveaus van serotonine/5-hydroxytryptamine (5-HT) en verminderde de niveaus van hydroxyindoleazijnzuur (5HIAA) in de hersenen, beide inducerend de coördinatie van gedrag inclusief het verminderen van angst via de productie van serotonine.
Epilepsie, een neuro-gerelateerde ziekte die wordt gekenmerkt door aanvallen, kan ook leiden tot slechte cognitieve functies. In het door pentylenetetrazool (PTZ) veroorzaakte epileptische model bleek het hydroalcoholische NS-extract een gunstig effect te hebben door de afname van het leervermogen en het geheugen te voorkomen. Bovendien is glycatie, de niet-enzymatische reactie tussen suiker en eiwit, een fenomeen waarvan al lang bekend is dat het ten grondslag ligt aan verschillende fysiologische veranderingen die verband houden met veroudering. Er wordt gesuggereerd dat NS het glycatieproces kan beïnvloeden, hoewel het fenomeen ongrijpbaar blijft, en dus het onderzoeken waard is.
Thyroxine speelt een belangrijke rol in de groei, ontwikkeling en functie van de hersenen. Bij pasgeboren dieren kon hypothyroïdie, die gepaard gaat met leer- en geheugenstoornissen, worden omgekeerd door hydro-alcoholisch extract van NS, wat wordt toegeschreven aan zijn antioxiderende werking. Vergelijkbaar met vitamine C, verminderde de behandeling met NS de tijd latentie, verhoogde de tijd doorgebracht in het doel kwadrant in de MWM test, en verhoogde significant de tijd latentie voor het betreden van het donkere compartiment in de passieve vermijdingstest. Deze gegevens weerspiegelen het neuronale groeibevorderende effect van NS en zouden moeten worden geëvalueerd in CNS-vertragingsstudies.
3.2. Studies bij mensen
Literatuur onthult dat NS mnemonische/nootropische eigenschappen bezit. Bij oudere mensen werd aangetoond dat de in de handel verkrijgbare capsule (500 mg gedurende 9 weken) de uitvoerende functies verbetert bij verschillende geheugen-gerelateerde tests zoals logisch geheugen, cijferbereik, letter annulering, Rey-Osterrieth complexe figuur, spoor maken, en stroop tests. De effecten van NS op stemming, angst, en cognitie zijn ook onderzocht bij menselijke proefpersonen. Vrijwilligers werden beoordeeld op cognitie met gemodificeerde California verbal learning test-II (CVLT-II), stemming met Bond-Lader schaal, en angst met State-Trait Anxiety Inventory (STAI). Vier weken lang dagelijks gebruik van een NS-capsule van 500 mg als voedingssupplement stabiliseerde de stemming, verminderde de angst en verbeterde het geheugen.
4. Conclusies
De neuroprotectie plus cholinerge modulatie door NS is een goed voorbeeld van de opkomende multitarget benadering voor de behandeling van complexe aandoeningen zoals AD. Hoewel in de literatuur verschillende rapporten zijn verschenen over de effecten van NS en zijn bioactieve bestanddelen op leren en geheugen, blijft het werkingsmechanisme nog steeds onduidelijk. Lange termijn potentiatie (LTP), amyloïde precursor proteïne splitsende enzymen, glutamaterge systeem, GABA-erge neurotransmissie, mitochondriale membraan, en enzymen zijn andere belangrijke modulatoren van leren en geheugen, die onderzocht moeten worden in de context van de eerder genoemde mnemonische/nootropische effecten van NS.
Tezamen genomen, zijn deze in dit overzicht genoemde rapporten sterk suggestief voor het neuroprotectieve potentieel van NS en/of zijn bioactieve bestanddelen bij dieren en mensen. Het lijkt erop dat er voldoende gegevens zijn verzameld om NS te ondersteunen als een potentiële kandidaat voor een programma voor de ontdekking van geneesmiddelen tegen neurodegeneratie-gerelateerde ziekten en hersenletsel dat het leren en het geheugen beïnvloedt.
Conflict of Interests
Alle auteurs hebben geen commerciële of financiële belangen in de producten die in dit onderzoeksartikel zijn beschreven.
Acknowledgments
Dit onderzoek werd ondersteund door FRGS FP039-2015A, UMRG RG202/11AFR, UMRG RG315/14AFR, en PPP PG025-2013A voor financiering.