DISCUSSION
De toepassing van genexpressieprofilering heeft ons inzicht in de biologie van borstkanker een nieuwe wending gegeven. Vier belangrijke intrinsieke moleculaire subtypes van borstkanker (luminaal A, luminaal B, HER2-verrijkt en basaal-achtig) zijn geclassificeerd in de afgelopen 15 jaar, en elk van deze subtypes heeft verschillende kenmerken, klinisch gedrag, en de behandeling respons profielen . Luminal B borstkanker heeft naar verluidt een lagere expressie van hormoonreceptoren, een hogere expressie van proliferatiemarkers, en een hogere histologische graad dan luminal A borstkanker. Volgens de 2013 St Gallen Consensus, werd de diagnose van een deel van de patiënten met het luminal A subtype met slechte prognose veranderd in het luminal B subtype, dat werd bepaald op basis van ER positiviteit, HER2 negativiteit, Ki67 expressie > 14%, en PgR expressie < 20% .
Het luminal B subtype komt het meest voor, aangezien dit type goed was voor ongeveer 40% van alle borstkankers . Opmerkelijk is dat uit onze studie bleek dat 48,1% (258/536) van de patiënten met recidief en metastase een van de luminal B subtypes had. Dat wil zeggen, vergeleken met de luminal A groep, wordt luminal B borstkanker herkend door een meer agressief klinisch gedrag en een ongunstige prognose . In de BIG (Breast International Group) 1-98 trial, waarbij 8.010 patiënten werden toegewezen aan vier behandelingsarmen die verschillende sequentiële toedieningen van letrozole en tamoxifen vergeleken, hadden patiënten met lagere ER niveaus een slechtere DFS dan die met hoge ER niveaus . In een meta-analyse van patiënten met gevorderde ER-positieve borstkanker, werd HER2 overexpressie geïdentificeerd als risicofactor voor een verhoogd ziekteherval . De meeste luminale B kankers hebben mogelijk een grotere gevoeligheid voor neoadjuvante chemotherapie, maar er werd geen verbetering in ziektevrije overleving waargenomen bij deze patiënten . In ER-positieve borsttumoren werd het verlies van PgR of PgR-expressie < 20% geïdentificeerd als een ongunstige prognostische factor .
Het patroon en de tijd tot het recidief bij patiënten met luminal B borstkanker verschilden echter van die in de niet-luminal groepen als gevolg van endocriene therapie met tamoxifen of AI’s. Deze therapieën blokkeren de binding van hormoonreceptoren aan hun overeenkomstige receptoren of verminderen de vorming van androgeen-afgeleid oestrogeen, waardoor de proliferatie van tumoren wordt geremd en het risico van tumorrecidief en metastase wordt verminderd . In deze studie werden 258 gevallen van luminal B borstkanker vergeleken met 189 gevallen van niet-luminal borstkanker, en er werd vastgesteld dat de mediane leeftijd bij diagnose groter was (48:42) en dat het aandeel postmenopauzale patiënten groter was (120/258:70/189) bij patiënten met luminal B borstkanker. Het verschil tussen de groepen was significant (P = 0,045). Deze resultaten zijn vergelijkbaar met die gerapporteerd in de literatuur. Na verdere analyse van de kenmerken van recidief en metastase bij patiënten met luminal B borstkanker, stelden wij vast dat de 2-jaars cumulatieve incidentie en de 5-jaars cumulatieve incidentie respectievelijk 29,4% (76/258) en 66,3% (171/258) bedroegen, hetgeen lager was dan de overeenkomstige percentages bij patiënten met niet-luminal borstkanker. Het 2-5-jaar cumulatieve recidiefpercentage en het cumulatieve recidiefpercentage na 5 jaar waren echter niet lager bij de luminal B-patiënten. Dat wil zeggen dat het risico van recidief en metastase bij luminale B borstkankerpatiënten van 2 tot 5 jaar en na 5 jaar nog steeds aanwezig was, maar dat het risico bij de patiënten met niet-luminale borstkanker in dezelfde periode duidelijk was gedaald. In een retrospectieve analyse van borstkankerpatiënten met verre metastase vertoonden vrouwen met ER-positieve tumoren een verminderd risico van verre recidieven binnen de eerste 5 jaar, maar dit effect werd niet gezien bij ER-negatieve patiënten, die een afname van het risico vertoonden gedurende de periode van 5-10 jaar na de diagnose . Volgens de 2013 NCCN richtlijnen voor borstkanker, werd borstkankerpatiënten die hormoonreceptor-positief zijn aanbevolen om endocriene therapie te ondergaan gedurende ten minste 5 jaar na de voltooiing van chirurgie en chemotherapie . Echter, na 2 jaar endocriene therapie, varieerde het ER expressiepatroon, en trad medicijnresistentie op. Kenmerken van lokaal recidief en verre metastase bij patiënten met luminal B borstkanker die in deze studie werden onthuld, kwamen overeen met de theorie van de eerder genoemde richtlijnen en werden bevestigd door een aantal retrospectieve studies .
Het risico van recidief en het patroon van locatieverspreiding bij borstkanker is afhankelijk van factoren zoals behandeling en het intrinsieke subtype . Lokaal recidief na radicale chirurgie voor borstkanker wordt gewoonlijk beschouwd als een voorloper van verre metastase. Engel et al. vonden dat het risico van verre metastase bij patiënten met een postoperatief lokaal recidief 3 keer hoger was dan bij patiënten zonder postoperatief lokaal recidief. In sommige studies werd echter vastgesteld dat het postoperatieve lokale recidief van borstkanker niet het enige teken van systemische ziekte was. Volgens prognostische indicatoren kunnen sommige patiënten met een lokaal recidief worden genezen. Lokale recidieven kunnen twee verschillende klinische verschijnselen hebben. Het ene verloop is wanneer de recidief vele jaren na de operatie optreedt, wat gewoonlijk een langzame progressie is met een relatief betere prognose. Het andere verloop is lokaal recidief dat eigenlijk wordt beschouwd als een lokale manifestatie van systemische tumordisseminatie, die zich snel ontwikkelt en kan worden beschouwd als het beginstadium van metastasering op afstand. Borstkankerpatiënten met bot- en/of viscerale metastasen hebben vaker een slechte prognose, maar patiënten met een enkele botmetastase hebben meestal een grotere overleving op lange termijn. Uit deze studie bleek dat patiënten met luminale B-borstkanker een hoger percentage lokale recidieven en enkelvoudige botmetastasen hadden, en een betere prognose hadden in vergelijking met patiënten met niet-luminale borstkanker. Lokaal recidief en enkelvoudige botmetastase bij luminale B-patiënten kunnen geassocieerd zijn met geneesmiddelenresistentiepatronen van endocriene therapie.
HER2-expressie in primaire borstkanker is algemeen gerapporteerd tussen 20 en 30%. HER2 overexpressie (2+/3+) werd gevonden in 48.57% van de primaire laesies en 45.71% van de lokaal-regionale recidieven . HER2 positiviteit werd beschouwd als een onafhankelijke prognostische indicator voor de overleving van patiënten en is gecorreleerd met een aantal ongunstige prognostische factoren bij borstkanker, waaronder het vaker voorkomen van metastasen en micrometastatische beenmergziekte. Cheang et al. rapporteerden dat de Ki67 index en HER2 status een significante invloed hadden op de prognose en klinische uitkomst van patiënten met luminaal B borstkanker. Een vergelijking van de recidief- en metastasekarakteristieken tussen patiënten met HER2- en HER2+ luminale B borstkanker toonde aan dat de meeste gevallen overeenkomsten vertoonden, zoals de 2- en 5-jaars cumulatieve recidiefpercentages. In onze studie werd een significant verschil gevonden tussen de twee subgroepen met betrekking tot de plaats van de eerste verre metastase. Vergeleken met de HER2+ subgroep was het aandeel patiënten met alleen botmetastasen hoger in de HER2-subgroep (P = 0,023). Daarom werd, volgens de 2013 St Gallen Consensus, het deel van de patiënten met het luminal A subtype waarvoor de diagnose werd gewijzigd in het luminal B subtype gekenmerkt door ER positiviteit, HER2 negativiteit, Ki67 expressie > 14%, en PgR expressie < 20% .
Het verschil in de overlevingskans van borstkanker met recidief en metastase was niet alleen gerelateerd aan de daaropvolgende uitgebreide behandeling, maar was ook gerelateerd aan de biologische kenmerken van de tumor zelf . Lobbezoo et al. analyseerden retrospectief 835 gevallen van patiënten gediagnosticeerd met uitgezaaide borstkanker van 2007 tot 2009, en de MSR werden opgevolgd. Vergeleken met 24,8 maanden voor het HR+/HER2- subtype, 19,8 maanden voor het HR-/HER2+ subtype en 8,8 maanden voor het TN subtype, werd de langste overleving waargenomen voor het HR+/HER2+ subtype (mediaan 34,4 maanden) (P < 0,0001) . In onze studie hadden patiënten met niet-luminale borstkanker met recidief en metastase een slechtere prognose dan patiënten in de luminale B-groepen, wat het geval was voor zowel de PFS als de MSR. Interessant was dat de PFS van patiënten met HER2- luminal B borstkanker beter was dan die van patiënten met HER2+ luminal B borstkanker, maar de MSR was niet significant verschillend. De kruisbestuiving tussen de HER2- en ER-signaalroutes in borstkanker draagt bij tot resistentie tegen hormonale therapie. De combinatie van trastuzumab en anastrozol leverde statistisch significante verbeteringen op in PFS, TTP, CBR, en ORR bij postmenopauzale vrouwen met HER2+ luminaal B MBC . In deze studie kregen sommige patiënten met HER2+ luminaal B MBC een behandeling met trastuzumab, wat de PFS en MSR beïnvloedde. Dit resultaat suggereert dat als we een impact willen maken in termen van een daling van de mortaliteit van vroege borstkanker, we ons moeten richten op het zoeken naar aanvullende therapieën voor de verschillende subgroepen van luminale B-ziekte.
Deze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste was het een retrospectieve analyse met een kleine steekproefgrootte. Ten tweede worden de richtlijnen voor de diagnose en behandeling voortdurend bijgewerkt, veranderen de economische situatie van de patiënten en de perceptie van de patiënt met betrekking tot de behandeling vaak, stapelt de ervaring van de artsen zich op en is de behandeling van patiënten met metastase en recidief anders (bijv. meer HER2 + patiënten hebben de afgelopen jaren HER2-gerichte therapie gekregen); dit alles kan leiden tot verschillen in de uitkomst. Ten derde, bij alle patiënten met recidief en metastase, maakten de luminal B subtypes een veel groter deel uit dan wat recent werd gerapporteerd. Bovendien kan er sprake zijn geweest van potentiële selectie-/informatie- en confounding bias.
In conclusie werd een hoger aandeel van lokaal recidief en enkele botmetastasen waargenomen bij patiënten met luminal B borstkanker in vergelijking met patiënten met niet-luminal borstkanker. Het risico van recidief en metastase bij luminal B borstkankerpatiënten gedurende een periode van 2 tot 5 jaar en na 5 jaar was nog steeds aanwezig, maar het risico bij niet-luminal patiënten was duidelijk afgenomen gedurende dezelfde periode. Luminal B borstkankerpatiënten met recidief of/en metastase hadden een betere prognose na redelijke behandeling. De recidiefpatronen en klinische resultaten van luminale B-borstkankerpatiënten volgens HER2-status waren ook enigszins verschillend, wat erop wees dat nauwkeurige individuele therapie zou kunnen bijdragen tot een verbetering van de klinische resultaten.