Pierwszym znanym Europejczykiem, który odwiedził ten obszar, był hiszpański odkrywca Melchor Díaz. W 1540 r. udokumentował on swoje podróże po dzisiejszym północno-zachodnim hrabstwie Mohave. Wspomina o spotkaniu z dużą populacją tubylców, którzy nazywali siebie Pipa Aha Macav, co oznacza “Ludzie nad rzeką”. Od “Aha Macav” pochodzi skrócona nazwa “Mojave” (pisana również jako “Mohave”). Plemię zachowuje tradycyjną hiszpańską pisownię “Mojave”, ale większość użytkowników języka angielskiego używa nowoczesnej pisowni angielskiej “Mohave”. Oba są poprawne, i oba są wymawiane “Moh-hah-vee”.
Nazywany Camp Colorado, fort został ustanowiony przez USA w celu zapewnienia ochrony dla emigrantów do Kalifornii przez północną Arizonę na Beale’s Wagon Road i przez pustynię Mojave na Mojave Road. Był również używany jako baza operacji wojskowych przeciwko ludziom Mohave.
Posterunek został przemianowany na Fort Mohave 28 kwietnia 1859 roku przez jego pierwszego dowódcę garnizonu kapitana Lewisa A. Armistead. Z 50 żołnierzami pokonał on 200 Mohave w bitwie latem 1859 roku i zakończył z nimi wrogość. Dwa lata później, po rozpoczęciu amerykańskiej wojny secesyjnej, generał brygady Edwin V. Sumner nakazał opuszczenie posterunku i spalenie budynków 28 maja 1861 roku w celu wycofania regularnych oddziałów do garnizonu Los Angeles przeciwko spodziewanemu powstaniu secesjonistów. Jeszcze w tym samym roku regularne oddziały zostały wysłane na wschód, aby służyć w Unii w wojnie secesyjnej. 19 maja 1863 roku posterunek został odbudowany i ponownie obstawiony przez kompanie B i I z 4. Kalifornijskiej Piechoty; zostały one przydzielone do ochrony podróżnych wzdłuż drogi Mohave i Prescott. Piechota z powodzeniem utrzymywała przyjazne stosunki z Indianami Mojave. Ci ochotniczy żołnierze zajęli się również poszukiwaniem i zakładaniem roszczeń górniczych w okolicy; nie chcieli wyjeżdżać i wielu z nich powróciło po wymanewrowaniu po zakończeniu wojny secesyjnej.
Fort Mohave był ponownie garnizonowany przez regularne oddziały Armii Stanów Zjednoczonych do 29 września 1890 roku, kiedy to Departament Wojny przekazał ziemię do Office of Indian Affairs na polecenie prezydenta Benjamina Harrisona. W budynkach mieściła się szkoła z internatem dla dzieci rdzennych Amerykanów, w której przez dziesięciolecia wymagano od uczniów używania języka angielskiego i porzucenia rodzimych tradycji, starając się zasymilować ich do głównego nurtu kultury. Po zamknięciu szkoły w czasie Wielkiego Kryzysu, Biuro do Spraw Indian przekazało posiadłość do rezerwatu Indian Fort Mojave. Budynki nie były utrzymywane; ruiny fortu są kontrolowane przez stan Arizona jako atrakcja turystyczna.