W niniejszym raporcie zastosowaliśmy podejście opisowe i skoncentrowaliśmy się na wskaźnikach remisji i ich stabilności dla serii osób z depresją przez okres 3 lat.
Skumulowane wskaźniki remisji
Z tej perspektywy wyniki wyglądają dość obiecująco: 67% osób z próby LOCF i większość pacjentów z próby OC (88%) wyzdrowiało w jakimś punkcie czasowym w ciągu trzech lat (skumulowany wskaźnik remisji). Te skumulowane wskaźniki mieszczą się w zakresie porównywalnym z innymi naturalistycznymi długoterminowymi badaniami kontrolnymi. Holma znalazł 88,5 % po 5 latach, O’Leary 88 % po 3 latach, a Ramana 80 % po 2 latach. Również w przełomowym badaniu Kellera dotyczącym naturalistycznego 5-letniego przebiegu 431 osób z dużą depresją stwierdzono skumulowane wskaźniki wyleczenia (zdefiniowane jako 8 kolejnych tygodni bez objawów lub z minimalnymi objawami) wynoszące 70% po 1 roku, 81% w ciągu 2 lat, 87% w ciągu 4 lat i 88% w ciągu 5 lat .
Obsolutne wskaźniki odpowiedzi i remisji
W przeciwieństwie do wskaźników skumulowanych, bezwzględne wskaźniki remisji w określonym czasie obserwacji są zwykle znacznie niższe. W odniesieniu do wskaźników remisji po roku, dwóch i trzech latach, analiza LOCF ujawniła 55%, 56% i 58% remitentów w obecnym badaniu. W odniesieniu do przypadków obserwowanych po roku, dwóch i trzech latach, prawie 62 % pacjentów po roku, (59 %) po dwóch i (69 %) po trzech latach spełniało kryteria remisji (OC).
Naturalistyczna próba z Vantaa obejmowała 163 pacjentów ambulatoryjnych (próba OC)sza i stosowała kryteria DSM-IV przez nieprzerwany okres dwóch miesięcy. Po pięciu latach 50 % obserwowanych przypadków było w pełnej remisji w tym badaniu kontrolnym.
Odsetki remisji MADRS obserwowanych przypadków (MADRS < 9) w naturalistycznym badaniu SLICE na populacji podstawowej opieki zdrowotnej (n = 1031) po 1 roku (70,7 %) i 2 latach (75,3 %) były wyższe niż w niniejszym raporcie. Należy jednak wziąć pod uwagę, że próba pacjentów podstawowej opieki ambulatoryjnej obejmuje zwykle mniej ciężkich i mniej opornych na leczenie pacjentów w porównaniu z populacją pacjentów leczonych stacjonarnie, jak w omawianym raporcie. W badaniu PROSPECT odnotowano wskaźniki remisji HAMD-17 w obserwowanych przypadkach grupy interwencyjnej otrzymującej interwencje oparte na algorytmie w wysokości 40.1 % po roku i 49,7 % po dwóch latach, mimo że średnia wyjściowa ciężkość HAMD (18,1 vs. 24) mieściła się w umiarkowanym zakresie. Ważnym ograniczeniem w tym kontekście jest wysoki wskaźnik drop-out wynoszący 82%, prowadzący do selekcji pacjentów z korzystnymi wynikami (patrz również ograniczenia).
Ale chociaż pacjenci “ze świata rzeczywistego” i pacjenci włączeni do randomizowanych badań kontrolowanych nie są łatwo porównywalni, spojrzenie na długoterminowe dane z ostatnich randomizowanych badań kontrolowanych może być nadal pouczające. Na przykład w próbie Co-Medu odsetek remisji po 7 miesiącach był niższy i wynosił 48% (LOCF). Ale tutaj okres obserwacji był krótszy, a kryterium remisji bardziej rygorystyczne (pacjenci musieli być w stanie remisji podczas 2 kolejnych wizyt). Innym przykładem jest badanie PREVENT, w którym wskaźniki remisji w tym podwójnie zaślepionym randomizowanym długoterminowym badaniu porównującym fluoksetynę z wenlafaksyną (N = 268) były wyższe w roku pierwszym (67-68%) i (71%-77%) w roku drugim (OC) .
Stabilność remisji i przebiegu choroby
Stabilność remisji dla analizy LOCF i OC jest zilustrowana na diagramach wykresów przepływowych (patrz ryc. 2 i 3). Ze względu na wysoki wskaźnik drop-out, analiza OC wydaje się być najbardziej wiarygodna pod tym względem (patrz ograniczenia).
Wysoko zmienny przebieg dużego zaburzenia depresyjnego jest odzwierciedlony przez 52% pacjentów (OC) wykazujących fluktuacje od remisji do braku remisji i vice versa w ciągu trzech lat. Wynik ten jest zgodny z wcześniej opublikowanymi odpowiednimi wskaźnikami nawrotów, które zostały retrospektywnie ocenione podczas każdej obserwacji. Spośród 458 pacjentów 155 (33,6%) doświadczyło co najmniej jednego ciężkiego nawrotu podczas 3-letniego okresu obserwacji. Najwyższy wskaźnik stwierdzono w pierwszym miesiącu i pierwszym roku (25,3%) po wypisaniu z leczenia szpitalnego, zmniejszając się do 16,1% dwa lata później .
Drobniejszy obraz można uzyskać, patrząc tylko na wskaźniki przejścia z remisji do braku remisji. Te wskaźniki wahają się między 11 % a 25 % z 45 % tracącymi remisję w jakimś punkcie czasowym podczas trzech lat. Jedynie 36 % wszystkich pacjentów (i 55 % pacjentów z początkową remisją) pozostało w remisji przez cały czas (OC). W niedawno przeprowadzonym naturalistycznym badaniu PREDICT-NL obserwowano 174 pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej z dużym zaburzeniem depresyjnym (spośród 1338 osób uczestniczących w badaniu) przez okres trzech lat. Zgodnie z naszymi wynikami autorzy stwierdzili, że odsetek pacjentów o zmiennym przebiegu wynosił 40%, a odsetek pacjentów pozostających w remisji od samego początku – 43%. Łagodny przebieg można ponownie dobrze wytłumaczyć łagodniejszymi i mniej złożonymi przypadkami w populacji pacjentów ambulatoryjnych podstawowej opieki zdrowotnej. Jednak nadal 17% pacjentów w badaniu PREDICT-NL miało przebieg przewlekły i pozostawało w epizodzie przez całe 3 lata. W omawianym raporcie 12 % wszystkich wypisanych pacjentów pozostawało bez remisji od momentu wypisu do 3 lat i tym samym miało przebieg przewlekły (OC, tabela 3). Ten stopień przewlekłości jest również zgodny z wcześniejszymi doniesieniami. Keller podał, że 12% pacjentów w badaniu CDS nie osiągnęło wyzdrowienia po 5 latach. Podobnie Jules Angst w swojej 21-letniej obserwacji 406 początkowo hospitalizowanych pacjentów podał, że 13% wszystkich pacjentów rozwinęło przebieg przewlekły. W badaniu NEMESIS Spijker stwierdził nieco wyższy wskaźnik 20 % pacjentów z MDD, którzy nie powrócili w pełni do zdrowia po okresie dwóch lat.
Leczenie
Po trzech latach 70,4 % próby całkowitej otrzymywało co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny. W niedawnym przeglądzie systematycznym obejmującym 14 dużych obserwacyjnych badań naturalistycznych/epidemiologicznych odnotowano wskaźniki przestrzegania zaleceń w zakresie 30-97% (mediana 67%). Porównywalnie wysoki wskaźnik psychoterapii, jak również wysoki wskaźnik pacjentów objętych szczególną opieką w zakresie zdrowia psychicznego (84% w pierwszym roku, 81% w drugim roku i 78% w trzecim roku), wraz z większą szansą na pozostanie pacjentów przestrzegających zaleceń w próbie ogólnej, mogły doprowadzić do wysokiego wskaźnika przestrzegania zaleceń w próbie ogólnej. Ponadto należy pamiętać, że niemiecki system opieki zdrowotnej zapewnia ubezpieczenie zdrowotne wszystkim członkom społeczności, pozwalając na swobodny wybór lekarza. Dlatego zachęcające wskaźniki przestrzegania zaleceń można częściowo przypisać wyspecjalizowanej opiece w zakresie zdrowia psychicznego, którą zapewnia niemiecka polityka ubezpieczeniowa.
Ograniczenia
Najważniejsze ograniczenie dotyczy wysokiego wskaźnika rezygnacji z badania. Wskaźniki rezygnacji w badaniach długoterminowych o podobnym czasie trwania wahają się od 18% do 72%. Projekt algorytmu Texas wykazał podobny wskaźnik rezygnacji po jednym roku wynoszący 47 %. Tak więc trzyletni wskaźnik nieobecności w obecnym badaniu, wynoszący około 82% pacjentów rozpoczynających obserwację, wydaje się mieścić w wysokim zakresie.
Wśród innych, jedną z przyczyn wysokiego wskaźnika nieobecności w omawianym badaniu mógł być sposób, w jaki należało skontaktować się z uczestnikami podczas obserwacji zgodnie z protokołem badania. Z uczestnikami można było kontaktować się wyłącznie za pomocą listów, a nie telefonu czy poczty elektronicznej. W ten sposób w ciągu trzech lat przeprowadzono dwadzieścia fal mailingowych. Ponadto, podczas corocznych wizyt nie przewidywano wywiadów telefonicznych, lecz należało przeprowadzić wywiady bezpośrednie. | Czy kiedykolwiek [ubiegał się Pan/ubiegała się Pani] o rentę inwalidzką z tytułu niezdolności do pracy lub o dodatek opiekuńczy? W przyszłych badaniach wyraźnie preferowany jest kontakt za pośrednictwem poczty elektronicznej, a zwłaszcza rozmowy telefoniczne, które, jak wykazano, zwiększają czas retencji w badaniach.
Analiza drop out ujawniła, że pacjenci pozostający do trzech lat w obserwacji wykazywali zmienne, które są związane z lepszym wynikiem długoterminowym (płeć żeńska, mniej komokrynnych zaburzeń osobowości, częściej mieszkający z partnerem, rzadziej wypisywani wbrew zaleceniom lekarskim, dłuższy czas leczenia szpitalnego, niższy wynik wyjściowy Hamiltona, (Tabela 1)).
Te zmienne są w dużej mierze zgodne ze zmiennymi związanymi z niższą frekwencją w STAR*D Study i projekcie algorytmu Texas . Pacjenci z próby, z której zrezygnowano, wykazywali znacznie niższe wskaźniki remisji w pierwszym i drugim etapie badania STAR*D. Tak więc wyniki próby OC w omawianym raporcie są cokolwiek optymistyczne i wydaje się prawdopodobne, że przeceniliśmy pozytywne wyniki.
Niemniej jednak ta próba 3-letnich długoterminowych danych początkowo hospitalizowanych, leczonych naturalistycznie i poddawanych ponownej ocenie pacjentów z dużą depresją jest nadal jedną z największych europejskich obserwacji.
Ponieważ istniały szerokie kryteria włączenia i tylko kilka kryteriów wykluczenia, pacjenci, którzy zostaliby wykluczeni w większości randomizowanych badań kontrolowanych, zostali włączeni do naszego badania. Jest to jednocześnie ograniczenie i zaleta tego badania. Wyniki tego badania można w większym stopniu uogólnić na rutynową praktykę kliniczną i uzyskać wysoką wiarygodność zewnętrzną dla dorosłych pacjentów hospitalizowanych z dużym zaburzeniem depresyjnym. Z drugiej strony, wewnętrzna wiarygodność jest ograniczona z powodu braku grupy kontrolnej. Dlatego wnioski dotyczące efektów leczenia są bardzo ograniczone. Ponadto wyniki te mogą nie być łatwo generalizowane na populacje pacjentów ambulatoryjnych lub pacjentów w podeszłym wieku.
Skupiliśmy się również ściśle na remisji w określonych punktach czasowych, nie stosując żadnych progów czasu trwania. Kilku autorów sugerowało, że pacjent powinien przynajmniej pozostać w remisji przez co najmniej 8 kolejnych tygodni, zanim będzie można go uznać za wyleczonego. Ponadto, ponieważ nie przeprowadzono wywiadu dotyczącego przebiegu choroby, nie możemy wykluczyć, że pacjent, który jest w remisji podczas wszystkich trzech wizyt, mógł doświadczyć epizodów lub większej aktywności choroby pomiędzy wizytami. Tak więc nasze wskaźniki remisji są, jeśli w ogóle, optymistyczne. Nowoczesne miary wyników, takie jak ekologiczne techniki oceny chwilowej (EMA), mogłyby dostarczyć obiecujących narzędzi, które mogłyby uzupełnić takie tradycyjne miary wyników.
Tak więc, podsumowując, wyniki 3-letniej próby uzupełniającej, nawet jeśli są pozytywnie stronnicze, są raczej rozczarowujące z 12% wykazującymi przewlekły przebieg, 52% wysoce zmienny przebieg i tylko 36% procent stabilnej remisji i wzywają do przyszłych strategii zwiększających długoterminowe wyniki.
Uwaga na temat brakujących danych w długoterminowych próbach – Ostatnia obserwacja przeniesiona do przodu (LOCF) i obserwowane przypadki (OC)
Ważne analizy danych podłużnych są złożone i trudne, szczególnie jeśli brakuje danych z powodów, które są związane z wynikiem. Zastosowaliśmy dwie tradycyjne metody, aby rozwiązać ten problem: 1) metodę LOCF, która imputuje dane poprzez przeniesienie ostatniej obserwacji do przodu i 2) analizę kompletności lub obserwowanych przypadków poprzez włączenie tylko tych pacjentów, którzy mieli obserwację podczas każdej wizyty i w punkcie końcowym. Często argumentuje się, że tendencyjność w LOCF prowadzi do “konserwatywnego” (zaniżonego) oszacowania efektów leczenia. Z drugiej strony, zakłada się, że analiza kompletności lub analiza obserwowanych przypadków prowadzi do przeszacowania efektów leczenia. Dlatego podejście łączone może pomóc w uzyskaniu realistycznego wyobrażenia o wskaźnikach wyników.
W obecnym badaniu LOCF rzeczywiście oszacował bezwzględną remisję we wcześniej zdefiniowanych punktach czasowych bardziej konserwatywnie, ale przeszacował stabilność w długoterminowym przebiegu z powodu wysokiego wskaźnika pacjentów utraconych w obserwacji. Na przykład odsetek stabilnych remitentów był wyższy w analizie LOCF niż w przypadku metody OC (43%, LOCF vs 36% OC). W przeciwieństwie do tego, analiza przypadków obserwowanych wykazała mniej konserwatywne wyniki bezwzględne (np. dając wyższe wskaźniki remisji po 1, 2 i 3 latach), ale pozwala na bardziej realistyczne spojrzenie na rozwój w przebiegu długoterminowym.
W ostatnich latach nowoczesne metody imputacji, takie jak modele mieszane dla powtarzanych miar, stają się coraz bardziej powszechne i są często zalecane jako preferowana metoda. Z drugiej strony podkreśla się, że nie są one lekarstwem na wszystkie problemy związane z brakującymi danymi.