• chroniczna choroba nerek
• kwas moczowy
• allopurinol

.

• febuksostat
• epidemiologia i wyniki
• czynniki ryzyka

Wyższe krążące poziomy kwasu moczowego są związane z nową i postępującą CKD (1⇓-3). Jako metabolit podlegający modyfikacji, kwas moczowy jest potencjalnym celem interwencji mających na celu spowolnienie CKD. Leki, dieta i inne metody stylu życia są regularnie stosowane w praktyce w celu obniżenia stężenia kwasu moczowego u pacjentów z podagrą i mogą być łatwo przeniesione na leczenie CKD. Jednak korzyści z leczenia hiperurykemii w celu spowolnienia CKD są przedmiotem dyskusji. W najnowszych wytycznych Kidney Disease Improving Global Outcomes Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease stwierdzono, że “nie ma wystarczających dowodów na poparcie lub odrzucenie stosowania środków obniżających stężenie kwasu moczowego w surowicy” jako strategii spowalniającej CKD (www.kdigo.org). Od tego czasu, w dziedzinie tej zaczęto domagać się bardziej rygorystycznych badań w celu ustalenia, czy kwas moczowy powinien być celem terapii (1). Ostatnio w New England Journal of Medicine opublikowano wyniki dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań dotyczących obniżenia stężenia kwasu moczowego za pomocą allopurynolu w celu spowolnienia CKD, co pomogło rozwiać tę niepewność (4,5). W tej perspektywie dokonamy krótkiego przeglądu dowodów łączących kwas moczowy i progresję CKD oraz rozważymy szersze wnioski dla tej dziedziny.

Kwas moczowy jest wytwarzany w wyniku metabolizmu nukleotydów purynowych. Ludziom brakuje głównego enzymu katabolicznego, który rozkłada kwas moczowy, dlatego jego stężenie w krwiobiegu zależy od tempa produkcji i wydalania. Kwas moczowy jest produkowany w większym tempie u pacjentów z wysokim spożyciem puryn, alkoholu i fruktozy w diecie. Wydalanie kwasu moczowego zależy od funkcji nerek, co wykazuje silną korelację ze spadkiem GFR (2). Insulinooporność i zespół metaboliczny, diuretyki i skurcz objętościowy zwiększają reabsorpcję nerkową i podnoszą poziom kwasu moczowego. Podsumowując, na poziom kwasu moczowego mają wpływ różnorodne czynniki, w tym dieta, insulinooporność/zespół metaboliczny, funkcja nerek, stan objętościowy, leki i zmienność genetyczna transporterów nerkowych, z których każdy może zakłócać badania obserwacyjne (1).

Badania podstawowe zdefiniowały potencjalne ścieżki łączące kwas moczowy z CKD. Mechanizmy obejmują dysfunkcję śródbłonka, aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron i stres oksydacyjny (1). Jednak kilka badań z pośrednimi wynikami poddaje w wątpliwość znaczenie tej fizjologii u pacjentów. W jednym z badań (n=149), zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy o połowę za pomocą allopurynolu lub probenecydu nie poprawiło funkcji śródbłonka ani nie zmniejszyło aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron do 8 tygodni (6,7). Co więcej, związek między kwasem moczowym a progresją CKD w kohortach z CKD ulega znacznemu osłabieniu po skorygowaniu o GFR (2). W kohortach bez CKD na linii podstawowej, asocjacje z nowo powstałą CKD często utrzymywały się umiarkowanie pomimo korekty GFR (3).

Wiele badań obserwacyjnych w epidemiologii CKD ocenia skorygowane o wiele zmiennych asocjacje pomiędzy biomarkerami a wynikami i nie wykorzystało bardziej rygorystycznych projektów wnioskowania przyczynowego, które mogłyby lepiej wybrać kandydatów do badań klinicznych, takich jak randomizacja mendlowska. Badania z randomizacją mendlowską mogą zmniejszyć tendencyjność w badaniach epidemiologicznych poprzez funkcjonowanie jako “instrumenty”. W tych badaniach badacze wyodrębniają zmienność cechy, która jest wywołana wyłącznie przez genetykę. W przypadku oceny niespokrewnionych osób pochodzących od tego samego przodka, geny sortują się niezależnie i nie są związane z czynnikami środowiskowymi, takimi jak dieta czy skład ciała. Przeprowadzono kilka dużych badań z randomizacją mendlowską oceniających wpływ kwasu moczowego i CKD. Na przykład w jednym z badań, wykorzystującym dane od >400,000 uczestników i 26 pojedynczych wariantów nukleotydowych wpływających na poziom kwasu moczowego, nie stwierdzono związku przyczynowego między kwasem moczowym a obecnością CKD lub GFR (8). Było to pomimo replikacji znanych związków przyczynowych z podagrą.

Najbardziej ostateczne wyniki kierujące praktyką uzyskuje się z badań klinicznych. W 2010 roku Goicoechea i wsp. (9) badali rolę allopurinolu w zapobieganiu CKD, zdarzeniom sercowo-naczyniowym i śmiertelności oraz spowalnianiu progresji choroby przez medianę 2 lat u 113 uczestników. Wykazali oni zmniejszenie częstości zdarzeń, ale niezwykle mała liczebność próby i mała liczba zdarzeń wymagały potwierdzenia w większych, wielomiejscowych badaniach. Ostatnio w New England Journal of Medicine opublikowano wyniki dwóch większych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych oceniających wpływ zmniejszenia stężenia kwasu moczowego za pomocą allopurynolu na postęp CKD. W badaniu Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) Trial (n=530) testowano allopurinol u pacjentów z cukrzycą typu 1 i stosunkowo wczesną, ale wysokiego ryzyka, chorobą nerek (średni GFR około 70 ml/min na 1,73 m2) (4). Badanie Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase (CKD-FIX) Trial (n=363) obejmowało uczestników z cukrzycową i niecukrzycową CKD, ale z niższym wyjściowym GFR (średnio około 30 ml/min na 1,73 m2) (5). Oba badania były prowadzone w wielu ośrodkach i objęły populacje wysokiego ryzyka z albuminurią lub dowodami na szybki spadek czynności nerek (>3 ml/min na 1,73 m2 na rok spadku przed włączeniem do badania). W obu badaniach spadek GFR był znaczący w czasie trwania badania (odpowiednio około -2,5 i -3,3 ml/min na 1,73 m2 na rok). Jest to ważne, ponieważ sugeruje, że badani pacjenci byli tymi, u których farmakologiczne spowolnienie progresji CKD było zdecydowanie uzasadnione. W obu badaniach uzyskano również przekonujące dowody na to, że lek wywiera wpływ na docelowy szlak terapeutyczny – w obu badaniach uzyskano silne i trwałe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w ramieniu leczonym w porównaniu z ramieniem kontrolnym (2-3 mg/dl). Uczestnicy badania CKD-FIX mieli średnio wyższy poziom kwasu moczowego na początku (średnio 8,2 mg/dl) w porównaniu z uczestnikami badania PERL (średnio 6,1 mg/dl). Pomimo badania odpowiednich populacji z lekiem, który istotnie wpływał na cel, oba badania wykazały przekonująco negatywne wyniki, praktycznie bez różnicy w utracie GFR w czasie obserwacji w przypadku allopurinolu w porównaniu z kontrolą w obu badaniach. Chociaż oba badania były nadal stosunkowo małe, szacowana różnica w GFR między grupami była tak mała, że badania dwu- lub trzykrotnie większe byłyby bardzo mało prawdopodobne, aby obalić wyniki.

Zarówno PERL, jak i CKD-FIX badały allopurinol. W niedawno przeprowadzonym badaniu klinicznym z udziałem 443 pacjentów z CKD w stadium G3, Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER), zastosowano febuksostat w celu obniżenia stężenia kwasu moczowego w porównaniu z placebo. W badaniu FEATHER nie wykazano również poprawy GFR. Badanie FEATHER było ograniczone, ponieważ badacze nie dokonali selekcji pod kątem wysokiego ryzyka progresji, a zatem spadek czynności nerek w trakcie badania był bardzo niewielki w obu grupach. Dlatego wykluczenie wpływu febuksostatu w populacji podwyższonego ryzyka tylko na podstawie tego badania jest trudniejsze (10). Interpretowane wraz z PERL i CKD-FIX, gromadzą się dowody na to, że farmakologiczne zarządzanie poziomem kwasu moczowego nie jest wskazane w celu spowolnienia CKD.

Jak społeczność nerkowa powinna zareagować na te wyniki? Nowe badania nad obniżeniem stężenia kwasu moczowego dostarczają jasnych odpowiedzi na temat tych terapii, które będą miały wpływ na zalecenia praktyczne. Badania nie tylko nie wykazały korzyści, ale również miały odpowiednią moc i obejmowały populacje wysokiego ryzyka, co pozwoliło wykluczyć istotne efekty i w dużej mierze rozstrzygnąć kwestię roli tych terapii w prewencji wtórnej w CKD. Wyniki te stawiają jednak również niepokojące pytanie. Epidemiologia CKD jest pełna przykładów pomiarów biochemicznych, takich jak stężenie kwasu moczowego, które są zarówno zależne od CKD, jak i hipotezowanych przyczyn progresji CKD. Ponieważ wiele z tych czynników utrzymuje się w pewnym stopniu po skorygowaniu GFR, są one często włączane w samonapędzający się cykl pogarszania się funkcji nerek. Domniemane związki, takie jak ten z kwasem moczowym, powinny nas zaniepokoić, że wiele z tych zidentyfikowanych czynników może być jedynie produktami ubocznymi, a nie przyczynami CKD. Poleganie wyłącznie na badaniach w celu rozstrzygnięcia tych kwestii jest kosztowne, uciążliwe i powolne. Pilnie potrzebne są innowacje analityczne w naszym podejściu do odkrywania czynników ryzyka w CKD, w tym lepsza “kontrola” czynników zakłócających związanych z funkcją nerek. Wcześniejsze włączenie projektów wnioskowania przyczynowego i badań typu proof-of-concept do procesu odkrywania również poprawi naszą weryfikację potencjalnych celów.

Innym rozważaniem jest to, że kwas moczowy może być markerem lub korelatem ważnej klinicznej przyczyny progresji CKD. Często łatwiej jest wyciągnąć wnioski na temat łatwych do zmierzenia biomarkerów zamiast bardziej ukrytych fenotypów klinicznych, które są coraz częściej rozpoznawane w medycynie. W tym przykładzie, zespół metaboliczny, insulinooporność, dieta i skład ciała są silnymi korelatami kwasu moczowego, które mogą być markerami niekorzystnego środowiska metabolicznego, które jest zarówno ważniejsze, jak i bardziej nieuchwytne niż sam kwas moczowy. W wielu dziedzinach epidemiologii te wzorce korelacji są jednoznacznie interpretowane. Na przykład, jeśli w epidemiologii genetycznej zostanie odkryty wariant pojedynczego nukleotydu, może zostać zbadany region korelacji genetycznej lub “nierównowagi powiązań”. Jeśli metabolit jest znaleziony w metabolomice, rozważane są jego ścieżki. Jeśli w epidemiologii żywieniowej zidentyfikowano żywność lub składnik odżywczy, często bada się lub doradza schematy żywieniowe. Postępy w epidemiologii CKD będą wymagały od nas mniej dosłownego i szerszego spojrzenia na to, co nasze biochemiczne wskazówki mogą oznaczać na temat zjawiska leżącego u podstaw choroby. Tak więc, chociaż obniżenie stężenia kwasu moczowego za pomocą ukierunkowanej terapii farmakologicznej może nie zmniejszyć progresji CKD, czy podejście do stylu życia skoncentrowane na zespole metabolicznym byłoby bardziej skuteczne?

Na koniec, praktyczna lekcja z badań nad kwasem moczowym i progresją CKD jest nieco prosta. Leczenie farmakologiczne w celu obniżenia poziomu kwasu moczowego prawdopodobnie nie spowolni CKD. Wyniki badań są jednoznaczne. Ale możemy również dowiedzieć się o potrzebie dogłębnej weryfikacji wpływu funkcji nerek i rozważenia bardziej nieuchwytnych fenotypów, gdy będziemy dążyć do prewencji wtórnej w CKD. Kwas moczowy może nie być odpowiedzią, ale nowe i nieoczekiwane przełomy (11) pokazują, że przyszłość jest jasna.

• Copyright © 2021 by the American Society of Nephrology

↵

1. Srivastava A,
2. Kaze AD,
3. McMullan CJ,
4. Isakova T,
5. Waikar SS

: Kwas moczowy a ryzyko niewydolności nerek i zgonu u osób z CKD. Am J Kidney Dis 71: 362-370, 2018 pmid:29132945

↵

1. Zhu P,
2. Liu Y,
3. Han L,
4. Xu G,
5. Ran JM

: Serum uric acid is associated with incident chronic kidney disease in middle-aged populations: A meta-analysis of 15 cohort studies. PLoS One 9: e100801, 2014 pmid:24959886

↵

1. Doria A,
2. Galecki AT,
3. Spino C,
4. Pop-Busui R,
5. Cherney DZ,
6. Lingvay I,
7. Parsa A,
8. Rossing P,
9. Sigal RJ,
10. Afkarian M,
11. Aronson R,
12. Caramori ML,
13. Crandall JP,
14. de Boer IH,
15. Elliott TG,
16. Goldfine AB,
17. Haw JS,
18. Hirsch IB,
19. Karger AB,
20. Maahs DM,
21. McGill JB,
22. Molitch ME,
23. Perkins BA,
24. Polsky S,
25. Pragnell M,
26. Robiner WN,
27. Rosas SE,
28. Senior P,
29. Tuttle KR,
30. Umpierrez GE,
31. Wallia A,
32. Weinstock RS,
33. Wu C,
34. Mauer M; PERL Study Group

: Obniżenie stężenia moczanów w surowicy krwi za pomocą allopurinolu a czynność nerek w cukrzycy typu 1. N Engl J Med 382: 2493-2503, 2020 pmid:32579810

↵

1. Badve SV,
2. Pascoe EM,
3. Tiku A,
4. Boudville N,
5. Brown FG,
6. Cass A,
7. Clarke P,
8. Dalbeth N,
9. Day RO,
10. de Zoysa JR,
11. Douglas B,
12. Faull R,
13. Harris DC,
14. Hawley CM,
15. Jones GRD,
16. Kanellis J,
17. Palmer SC,
18. Perkovic V,
19. Rangan GK,
20. Reidlinger D,
21. Robison L,
22. Walker RJ,
23. Walters G,
24. Johnson DW; CKD-FIX Study Investigators

: Wpływ allopurinolu na progresję przewlekłej choroby nerek. N Engl J Med 382: 2504-2513, 2020 pmid:32579811

↵

1. Borgi L,
2. McMullan C,
3. Wohlhueter A,
4. Curhan GC,
5. Fisher ND,
6. Forman JP

: Wpływ środków obniżających poziom kwasu moczowego na funkcję śródbłonka: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hypertension 69: 243-248, 2017 pmid:28028194

↵

1. McMullan CJ,
2. Borgi L,
3. Fisher N,
4. Curhan G,
5. Forman J

: Effect of uric acid lowering on renin-angiotensin-system activation and ambulatory BP: A randomized controlled trial. Clin J Am Soc Nephrol 12: 807-816, 2017 pmid:28320765

↵

1. Jordan DM,
2. Choi HK,
3. Verbanck M,
4. Topless R,
5. Won HH,
6. Nadkarni G,
7. Merriman TR,
8. Do R

: No causal effects of serum urate levels on the risk of chronic kidney disease: A Mendelian randomization study. PLoS Med 16: e1002725, 2019 pmid:30645594

↵

1. Goicoechea M,
2. de Vinuesa SG,
3. Verdalles U,
4. Ruiz-Caro C,
5. Ampuero J,
6. Rincón A,
7. Arroyo D,
8. Luño J

: Wpływ allopurinolu na progresję przewlekłej choroby nerek i ryzyko sercowo-naczyniowe. Clin J Am Soc Nephrol 5: 1388-1393, 2010 pmid:20538833

↵

1. Kimura K,
2. Hosoya T,
3. Uchida S,
4. Inaba M,
5. Makino H,
6. Maruyama S,
7. Ito S,
8. Yamamoto T,
9. Tomino Y,
10. Ohno I,
11. Shibagaki Y,
12. Iimuro S,
13. Imai N,
14. Kuwabara M,
15. Hayakawa H,
16. Ohtsu H,
17. Ohashi Y; FEATHER Study Investigators

: Leczenie febuksostatem pacjentów z CKD w stadium 3 i bezobjawową hiperurykemią: A randomized trial. Am J Kidney Dis 72: 798-810, 2018 pmid:30177485

↵

1. Pecoits-Filho R,
2. Perkovic V

: Are SGLT2 inhibitors ready for prime time for CKD? Clin J Am Soc Nephrol 13: 318-320, 2018 pmid:28893920

.