DISKUSSION

Användningen av genuttrycksprofilering har omformat vår förståelse av bröstcancerbiologin. Fyra huvudsakliga inneboende molekylära subtyper av bröstcancer (luminal A, luminal B, HER2-berikad och basalliknande) har klassificerats under de senaste 15 åren, och var och en av dessa subtyper har olika egenskaper, kliniska beteenden och behandlingssvarsprofiler . Luminal B-bröstcancer har rapporterats ha lägre uttryck av hormonreceptorer, högre uttryck av proliferationsmarkörer och högre histologisk grad än luminal A-bröstcancer . Enligt 2013 års St Gallen-konsensus ändrades diagnosen för en del av patienterna med luminal A-subtypen med dålig prognos till luminal B-subtypen, som bestämdes utifrån ER-positivitet, HER2-negativitet, Ki67-uttryck > 14 % och PgR-uttryck < 20 % .

Den luminala B-subtypen är den vanligaste, eftersom den här typen stod för cirka 40 % av all bröstcancer . Anmärkningsvärt nog visade vår studie att 48,1 % (258/536) av patienterna med återfall och metastaser hade någon av luminal B-subtyperna. Det vill säga, jämfört med luminal A-gruppen känns luminal B-bröstcancer igen genom ett mer aggressivt kliniskt beteende och ogynnsam prognos . I studien BIG (Breast International Group) 1-98, där 8 010 patienter tilldelades fyra behandlingsarmar som jämförde olika sekventiella administreringar av letrozol och tamoxifen, hade patienter med lägre ER-nivåer sämre DFS än de med höga ER-nivåer . I en metaanalys av patienter med avancerad ER-positiv bröstcancer identifierades överexpression av HER2 som en riskfaktor för ökat återfall i sjukdomen . De flesta luminal B-cancrar kan ha en större känslighet för neoadjuvant kemoterapi, men ingen förbättring av den sjukdomsfria överlevnaden observerades hos dessa patienter . I ER-positiva brösttumörer identifierades förlusten av PgR eller PgR-uttryck < 20 % som en ogynnsam prognostisk faktor .

Mönstret och tiden till återfall hos patienter med luminal B-bröstcancer skiljde sig dock från patienterna i de icke-luminala grupperna på grund av endokrin terapi med tamoxifen eller AIs. Dessa terapier blockerar bindningen av hormonreceptorer till sina motsvarande receptorer eller minskar androgenderiverad östrogenbildning, vilket hämmar tumörernas proliferation och minskar risken för tumöråterfall och metastasering . I denna studie jämfördes 258 fall av luminal B-bröstcancer med 189 fall av icke-luminal bröstcancer, och man fann att medianåldern vid diagnosen var högre (48:42) och att andelen postmenopausala patienter var större (120/258:70/189) hos patienter med luminal B-bröstcancer. Skillnaden mellan grupperna var signifikant (P = 0,045). Dessa resultat liknar dem som rapporterats i litteraturen . Efter ytterligare analys av egenskaperna för återfall och metastasering hos patienter med luminal B-bröstcancer fann vi att den kumulativa 2-åriga incidensen och den kumulativa 5-åriga incidensen var 29,4 % (76/258) respektive 66,3 % (171/258), vilket var lägre än motsvarande siffror hos patienter med icke-luminal bröstcancer. Den kumulativa återfallsfrekvensen efter 2-5 år och den kumulativa återfallsfrekvensen efter 5 år var dock inte lägre hos luminal B-patienterna . Det vill säga, risken för återfall och metastasering hos patienter med luminal B-bröstcancer från 2 till 5 år och efter 5 år fanns fortfarande kvar, men risken hos patienter med icke-luminal bröstcancer hade uppenbarligen minskat under samma period . I en retrospektiv analys av bröstcancerpatienter med fjärrmetastaser uppvisade kvinnor med ER-positiva tumörer en minskad risk för fjärråterfall under de första fem åren, men denna effekt sågs inte hos ER-negativa patienter, som uppvisade en minskad risk under perioden 5-10 år efter diagnosen . Enligt 2013 års NCCN-riktlinjer för bröstcancer rekommenderades bröstcancerpatienter som är hormonreceptorpositiva att genomgå endokrin behandling i minst 5 år efter avslutad kirurgi och kemoterapi . Efter 2 års endokrin terapi varierade dock ER-uttrycksmönstret och läkemedelsresistens uppstod. Funktioner av lokalt återfall och fjärrmetastasering hos patienter med luminal B bröstcancer som avslöjades i den här studien överensstämde med teorin i de riktlinjer som nämnts tidigare och bekräftades av ett antal retrospektiva studier .

Risken för återfall och mönstret för spridning på platsen vid bröstcancer beror på faktorer som behandling och den intrinsikala subtypen . Lokalt återfall efter radikal kirurgi för bröstcancer anses vanligen vara en föregångare till fjärrmetastasering. Engel et al. fann att risken för fjärrmetastasering hos patienter med postoperativ lokalrecidiv var tre gånger högre än hos patienter utan postoperativ lokalrecidiv. I vissa studier konstaterades dock att postoperativt lokalrecidiv av bröstcancer inte var det enda tecknet på systemisk sjukdom. Enligt prognostiska indikatorer kunde vissa patienter med lokalrecidiv botas . Lokalt återfall visar sig genom två olika kliniska förlopp. Det ena förloppet är när återfallet inträffar många år efter operationen, vilket vanligtvis är ett långsamt förlopp med en relativt bättre prognos. Det andra förloppet är lokala återfall som faktiskt betraktas som en lokal manifestation av systemisk tumörspridning, som utvecklas snabbt och kan betraktas som det första stadiet av fjärrmetastasering . Bröstcancerpatienter med ben- och/eller viscerala metastaser har oftare en dålig prognos, men patienter med en enda benmetastas tenderar att få en bättre långtidsöverlevnad. Denna studie visade att patienter med luminal B-bröstcancer hade en högre andel lokala återfall och enstaka benmetastaser och att de hade en bättre prognos jämfört med patienter med icke-luminal bröstcancer. Lokalt återfall och enstaka benmetastaser hos luminal B-patienter kan vara förknippade med läkemedelsresistensmönster för endokrin behandling .

HER2-uttryck i primär bröstcancer har vanligen rapporterats ligga mellan 20 och 30 % . HER2-överuttryck (2+/3+) hittades i 48,57 % av de primära lesionerna och 45,71 % av de lokal-regionala recidiverna . HER2-positivitet ansågs vara en oberoende prognostisk indikator för patienternas överlevnad och är korrelerad med ett antal negativa prognostiska faktorer vid bröstcancer, inklusive ökad förekomst av metastaser och mikrometastatisk benmärgssjukdom . Cheang et al. rapporterade att Ki67-index och HER2-status påverkade prognosen och det kliniska resultatet hos patienter med luminal B-bröstcancer avsevärt . En jämförelse av recidiv- och metastasegenskaperna mellan patienter med HER2- och HER2+ luminal B-bröstcancer visade att de flesta fall hade likheter, t.ex. den kumulativa recidivfrekvensen efter 2 och 5 år. I vår studie hittades en signifikant skillnad mellan de två undergrupperna med avseende på platsen för den första fjärrmetastasen. Jämfört med HER2+-undergruppen var andelen patienter med enbart benmetastaser högre i HER2-undergruppen (P = 0,023). Enligt St Gallen-konsensus 2013 kännetecknades därför andelen patienter med luminal A-subtyp för vilka diagnosen ändrades till luminal B-subtyp av ER-positivitet, HER2-negativitet, Ki67-uttryck > 14 % och PgR-uttryck < 20 % .

Den skillnad som finns i överlevnadsfrekvensen för bröstcancer med återfall och metastasering hängde inte bara samman med den efterföljande omfattande behandlingen, utan var också relaterad till de biologiska egenskaperna hos själva tumören . Lobbezoo et al. analyserade retrospektivt 835 fall av patienter som diagnostiserats med metastaserad bröstcancer mellan 2007 och 2009, och MSR följdes upp. Jämfört med 24,8 månader för HR+/HER2- subtypen, 19,8 månader för HR-/HER2+ subtypen och 8,8 månader för TN-subtypen observerades den längsta överlevnaden för HR+/HER2+ subtypen (median 34,4 månader) (P < 0,0001) . I vår studie hade patienter med icke-luminal bröstcancer med återfall och metastaser en sämre prognos än patienter i luminal B-grupperna, vilket gällde både PFS och MSR. Intressant nog var PFS för patienter med HER2- luminal B-bröstcancer bättre än för patienter med HER2+ luminal B-bröstcancer, men MSR var inte signifikant annorlunda. Korsningen mellan HER2- och ER-signalvägarna i bröstcancer bidrar till resistens mot hormonell behandling. Kombinationen av trastuzumab och anastrozol gav statistiskt signifikanta förbättringar av PFS, TTP, CBR och ORR hos postmenopausala kvinnor med HER2+ luminal B MBC . I eller studien fick vissa patienter med HER2+ luminal B MBC trastuzumabbehandling, vilket påverkade PFS och MSR. Detta resultat tyder på att om vi ska kunna påverka i form av minskad dödlighet i tidig bröstcancer bör vi fokusera på sökandet efter ytterligare terapier för de olika undergrupperna av luminal B-sjukdom.

Denna studie har flera begränsningar. För det första var det en retrospektiv analys med en liten urvalsstorlek. För det andra uppdateras riktlinjerna för diagnos och behandling ständigt, patienternas ekonomiska situation och patienternas uppfattning om behandlingen förändras ofta, läkarnas erfarenhet ackumuleras och behandlingen av patienter med metastaser och recidiv skiljer sig åt (t.ex. har fler HER2+-patienter fått HER2-målinriktad terapi under de senaste åren); allt detta kan leda till skillnader i resultatet. För det tredje utgjorde luminal B-subtyperna en mycket större andel av alla patienter med återfall och metastaser än vad som rapporterats på senare tid. Dessutom kan det ha funnits en potentiell selektions-/informations- och förväxlingsbias.

Slutsatsen är att en högre andel lokala återfall och enstaka benmetastaser observerades hos patienter med luminal B-bröstcancer jämfört med patienter med icke-luminal bröstcancer. Risken för återfall och metastasering hos luminal B bröstcancerpatienter under en 2- till 5-årsperiod och efter 5 år var fortfarande närvarande, men risken hos icke-luminala patienter hade uppenbarligen minskat under samma period. Luminal B-bröstcancerpatienter med återfall eller/och metastaser hade bättre prognos efter rimlig behandling. Återfallsmönstren och det kliniska utfallet för luminal B-bröstcancerpatienter enligt HER2-status var också något olika, vilket tyder på att exakt individuell behandling kan bidra till en förbättring av det kliniska utfallet.