Cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4, eller CTLA-4, er et protein på overfladen af T-celler, der fungerer som et immunkontrolpunkt. Det påvirker, hvordan T-celler genkender kræftceller.
T-celler angriber fremmede angribere såsom virus og kræftceller.
CTLA-4 forhindrer T-celler i at angribe sunde dele af kroppen, men det kan også forhindre T-celler i at identificere og dræbe kræftceller.
Lægemidler, der blokerer CTLA-4, kaldes immunkontrolpunktshæmmere. Disse lægemidler har potentiale til at hjælpe folk med at leve længere med mesotheliomkræft.
Targeting af CTLA-4 med immunkontrolpunkthæmmere er en form for immunterapi. Nye immunterapier er blandt de mest lovende mesotheliombehandlinger, der er under udvikling lige nu.
Hvad er CTLA-4?
Franske forskere opdagede CTLA-4 i 1987. Næsten et årti senere indså forskere på University of California, Berkley, CTLA-4’s rolle.
Proteinet fungerer som en bremse og forhindrer T-celler i at angribe kræftceller. Forskerne kalder denne bremsemekanisme for et immunkontrolpunkt.
Immune checkpoints fungerer som tænd- og slukkontakter, der aktiverer eller deaktiverer de dele af immunsystemet.
Når CTLA-4 aktiveres, nedregulerer det immunforsvaret ved at forhindre T-celler i at finde kræftceller.
Forskere har udviklet lægemidler til at blokere og deaktivere CTLA-4 – en proces, der almindeligvis kaldes CTLA-4-blokade – hvilket giver T-cellerne mulighed for at finde og angribe kræftceller. Disse lægemidler er kendt som immunkontrolpunkthæmmere.
Andre immunkontrolpunkthæmmere, der er målrettet mod behandling af mesotheliom, omfatter PD-1 og PD-L1. Lægemidler, der er rettet mod disse checkpoints, omfatter Keytruda (Pembrolizumab), Opdivo (Nivolumab) og Imfinzi (Durvalumab).
Hvilke lægemidler er rettet mod CTLA-4?
To checkpoint-inhibitormidler virker mod CTLA-4: Yervoy og tremelimumab.
Yervoy er FDA-godkendt til behandling af melanom i sene stadier. Tremelimumab er ikke FDA-godkendt, men i 2015 blev det udpeget som lægemiddel til sjældne sygdomme for at fremme forskning i det.
Anti-CTLA-4 immunterapi mod mesotheliom
De fleste af de kliniske forsøg på mesotheliom med Yervoy og tremelimumab kombinerer dem med immunkontrolpunkthæmmere, der er rettet mod andre proteiner. Undersøgelser viser, at det øger effektiviteten at angribe PD-1og CTLA-4 sammen.
Mesotheliomforskere bruger kombinationsmetoden, fordi den har vist sig at være mere effektiv i behandlingen af melanom. For eksempel reagerer omkring 11 procent af melanompatienterne på Yervoy, når de anvendes alene.
Når anti-PD-1-lægemidlet Opdivo tilføjes til Yervoy, reagerer omkring 61 procent af melanompatienterne.
Forsker fandt ud af, at tilføjelse af Opdivo til Yervoy øger responsraten hos mesotheliompatienter. I 2017 meddelte franske forskere en betydelig forbedring af responsraten på det årlige ASCO-møde i 2017.
Omkring 44 procent af mesotheliompatienterne havde kontrol med deres kræft med Opdivo alene, mens 50 procent havde kontrol med deres kræft ved hjælp af Yervoy kombineret med Opdivo.
Disse resultater retfærdiggjorde et fase III-forsøg med Yervoy og Opdivo hos mesotheliompatienter, som blev indledt i 2017.
Der findes mindre forskning om tremelimumab end Yervoy, men foreløbige resultater viser, at yderligere forskning er påkrævet.
Kliniske forsøg undersøger tremelimumab blandt mesotheliompatienter i USA.
- Et omfatter en kombination af tremelimumab og kirurgi.
- En anden kombinerer tremelimumab med durvalumab (Imfinzi).
Kliniske forsøg tyder på, at Yervoy og tremelimumab er effektive for nogle personer med mesotheliom. Der er behov for yderligere forskning for at fastslå, hvilke mesotheliompatienter der kan have størst gavn af immunkontrolpunkthæmmere, der er rettet mod CTLA-4.
Der er også behov for yderligere forskning for at se, hvilke lægemiddelkombinationer der virker bedst blandt mennesker med mesotheliom.