Diskussion

Dette tilfælde beskriver en aldrig-ryger, LFS-patient, hvis recidiverende, metastaserende lunge adenocarcinom indeholdt aktiverende og sensibiliserende EGFR- og ERBB2-mutationer, og som opnåede et komplet respons på en dobbelt EGFR- og ERBB2-inhibitor. Dette tilfælde rejser en række relevante kliniske, diagnostiske og videnskabelige overvejelser.

Det ville være yderst interessant at finde ud af, om EGFR- og ERBB2-mutationerne hos vores patient sameksisterer i en enkelt tumorklon eller repræsenterer to uafhængige kloner, og der vil blive foretaget yderligere undersøgelser for at finde ud af dette i fremtiden, hvis det er muligt, f.eks. ved brug af mutationsspecifikke antistoffer. Vi var i stand til at vurdere allelfrekvenserne af disse mutationer fra den kliniske testprøve, og meget ensartede allelfrekvenser af EGFR- og ERBB2-mutationerne tyder stærkt på, at de forekommer samtidig i den samme klon af tumorceller. Yderligere testning i sådanne tilfælde kunne også overvejes på tidspunktet for progression for bedre at finde ud af, hvilken mutation/vej der er nøglen til at drive lægemiddelresistens. Kun ca. 1 % af lungekræftpatienterne bærer dobbelte drivermutationer på diagnosetidspunktet.10 Denne hyppighed kan dog være undervurderet, da sædvanlige testmetoder, såsom direkte sekventering, hos patienter med fremskreden lungekræft kan have nedsat følsomhed, da andelen af tumor-DNA i en typisk prøve ofte er under 20 %.11

Vores patient bærer en kimlinje TP53-ændring, hvilket prædisponerer hende for flere maligniteter, såsom svannom, lunge- og bryst adenokarcinomer og atypiske leiomyomer. TP53 er et tumorundertrykkende protein, hvis funktion ofte går tabt i kræftformer ved missense-mutationer i TP53-genet. TP53-mutationer har vist sig at forekomme sammen med EGFR-mutationer hos lungekræftpatienter, hvilket er konstateret hos 38 % af de japanske lungekræftpatienter med EGFR-mutationer og rapporteret hos 34 % af lungekræftpatienterne i det internationale projekt The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) og Network Genomic Medicine (NGM) om genomisk baseret klassifikation12,13 . Det kan hævdes, at tab af TP53 kan prædisponere for synkron udvikling af onkogene EGFR- og ERBB2-ændringer gennem nedsat DNA-skadesrespons, da disse onkogene hændelser ellers sjældent forekommer samtidig. Det er meget interessant, at en nyere rapport om en patient med LFS og bryst- og lungekræft rapporterede lignende dobbelte mutationer af EGFR og ERBB2 og et respons på lapatinib-behandling.14 Forholdet mellem TP53 og dobbelte EGFR/ERBB2-mutationer kan være årsagsskabende eller associerende, men er på nuværende tidspunkt udefineret og kan undersøges gennem LFS-tumorregistre. Interessant nok klarede TP53-mutante tumorer med EGFR-mutation sig dårligere end TP53-wildtypetumorer med EGFR-mutation.13 Yderligere udforskning af de molekylære karakteristika ved TP53-mutation-drevne onkogene veje kan afsløre yderligere diagnostisk og terapeutisk indsigt i LFS-tumorer.

Patientens L858R EGFR-genmutation var oprindeligt ikke blevet fundet fra pleuravæskecelleblokken under direkte EGFR-sekventering, en standardiseret molekylær test. Prøven indeholdt tumorceller blandet med ikke-maligne celler, hvilket sammen med en meget cellulær inflammatorisk baggrund sandsynligvis påvirkede følsomheden og gav et falsk negativt testresultat. Senere blev tilstedeværelsen af L858R-mutationen bekræftet ved hjælp af standardsekvensering af patientens oprindelige primære prøve, som var en mere cellulær resektionsprøve fra 2007. Denne situation viser, at det er nødvendigt med omhyggelig kommunikation mellem behandlende læger og patologiske testfaciliteter for at sikre, at de klinisk mest relevante og teknisk set bedste prøver anvendes til testning. Selv om ERBB2-mutationer længe har været kendt for at forekomme i lungekræft og anses for at kunne anvendes, udføres der ikke udbredt ERBB2-testning.15 I vores patients tilfælde ville standardmolekylær testning ikke have afsløret tilstedeværelsen af den samtidige ERBB2-mutation. Sådanne tilfælde kunne tyde på, at fremtidig standardmolekylær testning måske skal omfatte ERBB2-alterationer. Genomisk profilering ved hjælp af en omfattende klinisk next generation sequencing assay, som udført i dette tilfælde, afdækker anvendelige genomiske ændringer i en høj andel af patienterne, hvilket muliggør optimal udvælgelse af molekylært målrettede terapier med henblik på bedre patientresultater.16 En nylig undersøgelse viste gennemførligheden af omfattende genomisk profilering baseret på klinisk next generation sequencing ved beskrivelse af ændringer i cytologiske prøver, herunder fine-needle aspirationer (FNA’er) af lungeneoplasmer. For pancreasneoplasmer var der perfekt (100 %) overensstemmelse mellem de genomiske profiler af FNA’er og alle tilgængelige matchede tumorresektioner.17

Klinisk og radiografisk reagerede denne patient bemærkelsesværdigt på afatinib, en andengenerations tyrosinkinasehæmmer (TKI), der irreversibelt hæmmer EGFR- og ERBB2/HER2-kinaser.18,19 Selv om denne patients respons måske overvejende er afhængig af hæmning af én onkogen vej, tyder dette tilfælde i høj grad på, at begge veje var vigtige mål. Tumorer med de almindelige aktiverende EGFR-alterationer, L858R-basesubstitutioner og exon 19-deletioner, reagerer i høj grad på behandling med EGFR-tyrosinkinasehæmmere med responsrater på 60-80 %. Klinisk er responsen af ERBB2-muterede lungeadenokarcinomer ikke blevet nøje evalueret hidtil, hovedsagelig på grund af manglende rutinemæssige test. Der blev imidlertid for nylig indledt et prospektivt “kurvforsøg” med neratinib, en pan-ERBB2-hæmmer hos patienter med ERBB2-ændringer, der i vid udstrækning er uafhængige af oprindelsesstedet (NCT01953926). Prækliniske rapporter viser, at ERBB2-alterationer reagerer på anti-ERBB2-behandling, herunder de irreversible HER2-hæmmere afatinib og dacomitinib20 .

Afatinib er en potent småmolekylær irreversibel pan ErbB-hæmmer (EGFR, IC50 0,5 nM og ERBB2, IC50 14 nM).19 Der er rapporteret fuldstændigt respons på afatinib i lungekræft med EGFR-mutationer (deletion 19 eller L858R).21 Sammenlignet med første linje doublet kemoterapi forbedrede afatinib den progressionsfrie overlevelse hos patienter med EGFR-aktiverende mutationer, hvilket førte til den nylige FDA-godkendelse af afatinib. Afatinib er også en potent ERBB2-kinasehæmmer.22 På grund af afatinibs yderligere aktivitet mod HER2 undersøges det aktivt til brystkræft og til andre EGFR- og HER2-drevne kræftformer.18,23-25 Afatinib monoterapi har vist klinisk aktivitet i ERBB2-positiv brystkræft, herunder trastuzumab-resistent brystkræft.24

Afatinib er ikke kun aktivt mod EGFR-mutationer, der er målrettet mod første generations TKI’er som erlotinib eller gefitinib, men synes også at have en vis præklinisk aktivitet mod EGFR-mutationer, der ikke er følsomme over for disse standardbehandlinger, såsom EGFR T790M og exon 20-indsættelser22 . Der er akkumulerede beviser for, at der er tale om krydstale mellem HER-familiens medlemmer i udviklingen af erhvervet resistens over for EGFR-TKI-behandling.26,27 HER2-overekspression kan også give resistens over for EGFR-TKI’er i cellelinemodeller, og det blev konstateret, at HER2-genet var amplificeret i en betydelig del af både murine og humane tumorer med erhvervet resistens over for erlotinib. Som tidligere nævnt kunne en rebiopsi af en sådan unik tumor ved progression give yderligere ledetråde om bidraget fra de to synkrone onkogene veje til erhvervet resistens.

Så vidt vi ved, er vores rapport om en LFS-patient med avanceret lungeadenokarcinom indeholdende EGFR L858R-, ERBB2 S310F- og TP53-kimliniemutationer, der demonstrerer et komplet og varigt respons på afatinib, det første tilfælde af sin art. Patienten reagerede fuldstændigt på afatinib efter fiasko af flere linjer kemoterapi. Dette tilfælde er et godt eksempel på den nye styrke af molekylær testning og målrettede terapier til behandling af refraktært avanceret adenocarcinom.