Keskustelu

Tapauksessa kuvataan koskaan tupakoimatonta henkilöä, LFS-potilaasta, jonka uusiutuneessa, metastaattisessa keuhkojen adenokarsinoomassa oli aktivoivia ja herkistäviä EGFR- ja ERBB2-mutaatioita ja joka saavutti täydellisen vasteen kaksois-EGFR- ja ERBB2-estäjällä. Tämä tapaus tuo esiin useita merkityksellisiä kliinisiä, diagnostisia ja tieteellisiä näkökohtia.

Olisi erittäin mielenkiintoista tietää, esiintyvätkö potilaamme EGFR- ja ERBB2-mutaatiot yhdessä kasvainkloonissa vai edustavatko ne kahta toisistaan riippumatonta kloonia, ja tämän selvittämiseksi tehdään jatkotutkimuksia tulevaisuudessa, jos se on mahdollista, esimerkiksi mutaatiospesifisten vasta-aineiden avulla. Pystyimme arvioimaan näiden mutaatioiden alleelifrekvenssejä kliinisestä testinäytteestä, ja EGFR- ja ERBB2-mutaatioiden hyvin samankaltaiset alleelifrekvenssit viittaavat vahvasti siihen, että ne esiintyvät yhdessä samassa kasvainsolukloonissa. Tällaisten tapausten lisätestausta voitaisiin harkita myös taudin etenemisvaiheessa, jotta voitaisiin paremmin selvittää, mikä mutaatio/reitti on avainasemassa lääkeresistenssiä aiheuttavana tekijänä. Vain noin 1 prosentissa keuhkosyövistä on diagnoosihetkellä kaksoismutaatioita.10 Tämä esiintyvyys saattaa kuitenkin olla aliarvioitu, sillä pitkälle edenneissä keuhkosyöpäpotilailla tavanomaiset testausmenetelmät, kuten suora sekvensointi, saattavat heikentää herkkyyttä, sillä kasvain-DNA:n osuus tyypillisessä näytteessä on usein alle 20 prosenttia.11

Potilaallamme on TP53:n sukulinjan muutos, joka altistaa hänet useille pahanlaatuisille kasvaimille, kuten Schwannooma-, keuhko-, keuhko-, rinta- ja rinta-ahtaumataudit sekä epätyypilliset leiomyoomat. TP53 on kasvainta tukahduttava proteiini, jonka toiminta menetetään usein syövissä TP53-geenin missense-mutaatioiden kautta. TP53-mutaatioiden on todettu esiintyvän yhdessä EGFR-mutaatioiden kanssa keuhkosyöpäpotilailla, kuten todettiin 38 prosentilla japanilaisista keuhkosyöpäpotilaista, joilla oli EGFR-mutaatioita, ja kuten raportoitiin 34 prosentilla keuhkosyöpäpotilaista kansainvälisessä The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) -hankkeessa (The Clinical Lung Cancer Genome Project, CLGGP) ja Network Genomic Medicine (NGM) -hankkeessa, joka käsitteli genomitietoon perustuvaa luokittelua.12, 13 TP53:n häviäminen voi todennäköisesti altistaa onkogeenisten EGFR- ja ERBB2-muutosten synkroniselle kehittymiselle heikentyneen DNA-vauriovasteen kautta, sillä nämä onkogeeniset tapahtumat esiintyvät harvoin samanaikaisesti. Erittäin mielenkiintoista on, että hiljattain julkaistussa tapausraportissa, joka koski potilasta, jolla oli LFS ja rinta- ja keuhkosyöpä, raportoitiin samankaltaisista EGFR- ja ERBB2-kaksoismutaatioista ja vasteesta lapatinibihoitoon.14 TP53:n ja EGFR/ERBB2-kaksoismutaatioiden välinen suhde voi olla kausatiivinen tai assosiatiivinen, mutta se on toistaiseksi määrittelemätön, ja sitä voidaan tutkia LFS-kasvainrekistereiden avulla. Mielenkiintoista on, että TP53-mutaatioita sisältävät kasvaimet, joissa oli EGFR-mutaatio, menestyivät huonommin kuin TP53-villityyppiset kasvaimet, joissa oli EGFR-mutaatio.13 TP53-mutaatioiden aiheuttamien onkogeenisten polkujen molekulaaristen ominaisuuksien jatkotutkimus voi paljastaa lisää diagnostisia ja terapeuttisia oivalluksia LFS-kasvaimissa.

Potilaan L858R EGFR-geenin mutaatiota ei alun perin ollut löydetty keuhkopussinesteen solunestepaljastumasta EGFR:n suorassa EGFR-spektroskopioinnissa, eli suorassa EGFR:n sulkusekvensoinnissa, joka on vakioitu molekulaarinen testi. Näyte sisälsi kasvainsoluja, joihin oli sekoittunut ei-pahanlaatuisia soluja, mikä yhdessä vahvasti solumaisen tulehdustaustan kanssa todennäköisesti vaikutti herkkyyteen ja tuotti väärän negatiivisen testituloksen. Myöhemmin L858R-mutaation esiintyminen vahvistettiin standardisekvensoinnilla potilaan alkuperäisestä primaarinäytteestä, joka oli soluvaltaisempi resektionäyte vuodelta 2007. Tämä tilanne osoittaa, että hoitavien lääkäreiden ja patologian testauslaitosten välinen huolellinen yhteydenpito on välttämätöntä sen varmistamiseksi, että testaukseen käytetään kliinisesti merkityksellisimpiä ja teknisesti parhaita näytteitä. Vaikka ERBB2-mutaatioita on jo pitkään tiedetty esiintyvän keuhkosyövässä, ja niitä pidetään toimintakelpoisina, ERBB2-testaus ei ole laajalle levinnyt.15 Potilaamme tapauksessa tavanomainen molekyylitestaus ei olisi paljastanut samanaikaista ERBB2-mutaatiota. Tällaiset tapaukset saattavat viitata siihen, että tulevaisuudessa vakiomuotoisen molekyylitestauksen on ehkä katettava myös ERBB2-muutokset. Genomiprofilointi kattavalla kliinisellä seuraavan sukupolven sekvensointimenetelmällä, kuten tässä tapauksessa tehtiin, paljastaa suuressa osassa potilaista käyttökelpoisia genomimuutoksia, mikä mahdollistaa molekyylisesti kohdennettujen hoitojen optimaalisen valinnan potilaiden paremman hoidon parantamiseksi.16 Äskettäinen tutkimus osoitti, että kliiniseen seuraavan sukupolven sekvensointiin perustuva kattava genomiprofilointi on mahdollista, kun halutaan kuvata muutoksia sytologisissa näytteissä, mukaan luettuna keuhkojen kasvaimissa tehdyt hienoneulanäytteet (FNA). Haiman kasvainten osalta FNA-näytteiden ja kaikkien saatavilla olevien vastaavien kasvainresektioiden genomiprofiilien välillä oli täydellinen (100 %) yhtenevyys.17

Kliinisesti ja röntgenologisesti tämä potilas reagoi huomattavan hyvin afatinibiin, toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjään (TKI), joka estäisi irreversiibelisti EGFR- ja ERBB2/HER2-kinaaseja.18,19,19 Vaikka tämän potilaan vaste saattoi perustua pääasiassa yhden onkogeenisen reitin estämiseen, tämä tapaus viittaa vahvasti siihen, että molemmat reitit olivat keskeisiä kohteita. Kasvaimet, joissa on yleisiä aktivoivia EGFR-muutoksia, L858R-emäksen substituutioita ja eksoni 19:n deleetioita, reagoivat hyvin EGFR-tyrosiinikinaasin estäjähoitoon, ja niiden hoitovasteet ovat 60-80 prosenttia. Kliinisesti ERBB2-mutaation omaavien keuhkojen adenokarsinoomien reagointikykyä ei ole tähän mennessä arvioitu tarkasti lähinnä rutiinitestauksen puuttumisen vuoksi. Hiljattain aloitettiin kuitenkin prospektiivinen “koritutkimus” neratinibilla, joka on pan-ERBB2-estäjä potilailla, joilla ERBB2-muutokset ovat pitkälti lähtöpaikasta riippumattomia (NCT01953926). Prekliiniset raportit osoittavat, että ERBB2-muutokset reagoivat ERBB2:n vastaiseen hoitoon, mukaan lukien palautumattomat HER2:n estäjät afatinibi ja dakomitinibi20.

Afatinibi on voimakas pienimolekyylinen irreversiibeli pan-ErbB-estäjä (EGFR, IC50 0,5 nM ja ERBB2, IC50 14 nM).19 Täydellistä vastetta afatinibille on raportoitu keuhkosyövässä, jossa on EGFR-mutaatioita (deletio 19 tai L858R).21 Ensimmäisen linjan kaksoissytostaattikemoterapiaan verrattuna afatinibi paransi etenemisvapaata eloonjäämisaikaa potilailla, joilla oli EGFR:n aktivoivia mutaatioita. Afatinibi on myös voimakas ERBB2-kinaasi-inhibiittori.22 Koska afatinibilla on lisäaktiivisuutta HER2:ta vastaan, sitä tutkitaan aktiivisesti rintasyövän ja muiden EGFR- ja HER2-ohjattujen syöpien hoidossa.18,23,23-25 Afatinibin monoterapia osoitti kliinistä aktiivisuutta ERBB2-positiivisessa rintasyövässä, mukaan lukien trastutsumabille resistentissä rintasyövässä.24

Afatinibi ei ole aktiivinen ainoastaan EGFR-mutaatioita vastaan, joihin ensimmäisen sukupolven TKI:t, kuten erlotinibi tai gefitinibi, kohdistuvat, vaan sillä näyttää olevan myös jonkin verran prekliinistä aktiivisuutta EGFR-mutaatioita vastaan, jotka eivät ole herkkiä näille vakiohoidoille, kuten EGFR:n T790M-mutaatioita ja eksoni 20:n insertioita vastaan.22 Yhä useammat todisteet ovat osoittaneet, että HER-perheen jäsenten välillä on ristikkäistä vuorovaikutusta EGFR-TKI-hoidon hankitun resistenssin kehittymisessä.26,27 HER2:n yliekspressio voi myös aiheuttaa resistenssiä EGFR-TKI:itä vastaan solulinjamalleissa, ja HER2-geenin on todettu olevan monistunut merkittävässä osassa sekä hiirten että ihmisten kasvaimia, joissa on hankittu resistenssi erlotinibille. Kuten aiemmin todettiin, tällaisen ainutlaatuisen kasvaimen uudelleenbiopsia taudin edetessä voisi antaa lisäohjeita siitä, mikä on näiden kahden synkronisen onkogeenisen reitin osuus hankittuun resistenssiin.

Tietojemme mukaan raporttimme LFS-potilaasta, jolla oli pitkälle edennyt keuhkoahtaumatauti, joka sisälsi EGFR L858R-, ERBB2 S310F- ja TP53-perimätautimutaatioita, ja joka osoitti täydellistä ja pysyvää vastetta afatinibihoitoon, on ensimmäinen tapaus laatuaan. Potilas reagoi afatinibiin täysin sen jälkeen, kun useat solunsalpaajahoitolinjat olivat epäonnistuneet. Tämä tapaus on hyvä esimerkki molekyylitestauksen ja kohdennettujen terapioiden nousevasta voimasta refraktorisen pitkälle edenneen adenokarsinooman hoidossa.