14.18.6.5.2 Chłoniaki
Szczepy myszy różnią się podatnością zarówno na spontanicznie występujące, jak i indukowane kancerogenami chłoniaki i białaczki. Na przykład, myszy AKR/J, C58/J i HRS/J mają wysoką częstość występowania spontanicznie pojawiających się chłoniaków grasicy. Myszy AKR/J, HRS/J i DBA/2 mają wysoką częstość występowania chłoniaków grasicy indukowanych przez N-metylo-N-nitrozomocznik (MNU) (Richie et al. 1996), podczas gdy większość innych badanych szczepów jest odporna na guzy indukowane przez MNU. Obserwacja, że myszy C58/J mają wysoką częstość występowania spontanicznych chłoniaków i niską częstość występowania guzów indukowanych MNU, podczas gdy myszy DBA/2 mają niską częstość występowania spontanicznych chłoniaków i wysoką częstość występowania chłoniaków indukowanych MNU wskazuje, że przynajmniej niektóre geny modyfikujące podatność na spontaniczną limfomagenezę różnią się od tych, które modyfikują podatność na chłoniaki indukowane kancerogenami.
Szczepy myszy, które mają wysoką częstość występowania spontanicznych chłoniaków, odziedziczyły specyficzne endogenne (germline) ekotropowe i nieekotropowe sekwencje prowirusowe wirusa białaczki murine (MuLV), jak również specyficzne allele wysoce penetrujących genów (takich jak Rmcf, Fv1) zaangażowanych w infekcję MuLV i integrację prowirusową do genomu. Badania wskazują, że geny o niskiej penetracji również wpływają na podatność na spontaniczną limfomagenezę (Tabela 2) (Chen i Lilly 1982; Gilbert i wsp. 1993; Hiai i wsp. 1997; Pataer i wsp. 1996; Shisa i wsp. 1996; Yamada i wsp. 1994). Lokalizacje te wpływają na częstość występowania nowotworów, średni wiek wystąpienia nowotworu oraz typ chłoniaka (T- lub B-komórkowy). Co ciekawe, Foxn1nu został powiązany z latencją chłoniaków grasicy, przy czym myszy AKR/Ms.nu/+ rozwijają guzy szybciej niż myszy AKR/Ms typu dzikiego (Shisa i wsp. 1986).
Kilka grup zmapowało loci genetyczne, które modyfikują podatność na chłoniaki indukowane chemią i napromieniowaniem. Jak wspomniano powyżej, myszy AKR/J i DBA/2 mają wysoką częstość występowania nowotworów indukowanych MNU, podczas gdy większość innych szczepów jest odporna (Richie et al. 1996). Badania wykazały, że endogenne MuLV związane ze spontaniczną limfomagenezą nie odgrywają żadnej roli w indukowanych MNU nowotworach T-komórkowych u myszy AKR (Richie et al. 1991). Badania genetycznych krzyżówek wrażliwych myszy AKR z odpornymi myszami C57L doprowadziły do zmapowania dwóch loci, Tlag1 i Tlag2, które modyfikują podatność na indukcję MNU chłoniaków grasicy (Angel i Richie 2002; Angel et al. 1989, 1993; Richie et al. 1996). Tlag1 mapuje do centralnego regionu chr 7, a dziedziczenie allelu C57L skutkuje zmniejszoną podatnością na MNU. Tlag2 mapuje do centralnego regionu chr 4, a dziedziczenie allelu C57L skutkuje zwiększoną podatnością na MNU. Te dwa loci wydają się współpracować w determinowaniu wrażliwości na MNU (Angel i Richie 2002). Jak opisano poniżej, Kominami i współpracownicy zmapowali locus, które modyfikuje podatność na MNU w krzyżówkach myszy BALB/c z MSM do tego samego regionu chromosomalnego co Tlag2, a autorzy zidentyfikowali gen kandydujący dla tego locus.
Wielowieyski i wsp. (1999) zmapowali dodatkowe locus podatności na MNU, Tli1, wykorzystując krzyżówkę AKR z odpornymi myszami BALB/c. Lokalizacja tego locus została zawężona do regionu około 10 cM na chr 1 przy użyciu szczepu kongenicznego BALB.Tli1akr. Odziedziczenie allelu AKR skutkowało zwiększoną podatnością na indukcję MNU nowotworów T-komórkowych. Autorzy zauważyli, że Tlag1 nie segregował w tej populacji F2 (Wielowieyski i wsp. 1999).
Zidentyfikowano loci modyfikujące podatność na chłoniaki indukowane przez inne związki nitrozomocznikowe. Dwa loci modyfikujące podatność na chłoniaki indukowane ENU, Elyms1 i Elyms2 (Tabela 2), zostały zmapowane przy użyciu analizy całego genomu powiązań 20 szczepów myszy wsobnych (Fenske i wsp. 2006). Ponadto, dwa loci modyfikujące podatność na indukcję nowotworów komórek T przez N-propyl-N-nitrozomocznik (PNU) zostały zidentyfikowane u szczura przy użyciu krzyżówek wrażliwych szczurów F344 i odpornych szczurów Long-Evans (LE) (Shisa i Hiai 1985). Tls1 został zmapowany dystalnie do genu koloru sierści albinosa (Tyr) na chr 1 szczura, który jest homologiczny do regionu chr 7 myszy, gdzie zmapowano Tlag1 (Angel et al. 1993). Chociaż geny leżące u podstaw tych loci nie zostały zidentyfikowane, możliwe jest, że ten sam gen modyfikuje podatność na chłoniaki wywołane MNU u myszy i chłoniaki wywołane PNU u szczura. Chociaż nie ustalono lokalizacji na mapie, przewidziano istnienie drugiego locus, Tls2, które wpływa na latencję chłoniaków grasicy (Shisa i Hiai 1985). Dodatkowe loci podatności na PNU zostały zmapowane w szczepach LEXF RI rozwiniętych ze szczepów szczurów LE i F344 (Lu et al. 1999).
Frakcjonowane dawki napromieniowania x (FXI) mogą powodować białaczkę u podatnych szczepów myszy. Meruele i współpracownicy przeprowadzili wczesne badania nad genetyką podatności na chłoniaki indukowane FXI. Trzy loci, Ril1, Ril2 i Ril3, zostały początkowo przypisane odpowiednio do chr 2, 1 i 4, przy użyciu myszy (A/J ×C57BL/10)F2 (Meruelo et al. 1981). Przypisanie chromosomalne tych trzech loci jest niejasne. W późniejszym raporcie, Meruelo et al. (1983) odwrócili chromosomalne przypisanie Ril2 i Ril3. Co więcej, analiza indukcji FXI chłoniaków grasicy w szczepach BXD RI powiązała Ril1 z locus minor histocompatability, H30 (Meruelo i wsp. 1983), a powiązanie to zostało potwierdzone u myszy C57BL/6 kongenicznych dla allelu BALB/c H30 (Meruelo i wsp. 1983). H30, jak również kilka innych markerów używanych w oryginalnym mapowaniu Ril1, zostały obecnie zmapowane do chr 15, a nie chr 2, co sugeruje, że Ril1 również mapuje do chr 15. Co ciekawe, myszy C57BL/10 kongeniczne dla regionu H3 do A chr 2 były bardziej podatne na indukcję chłoniaka przez wirus białaczki popromiennej, RadLV, niż myszy C57BL/10 wild-type, podczas gdy te dwa szczepy były równie podatne na chłoniaki indukowane FXI (Meruelo et al. 1983). Dane te wskazują, że różne geny mapujące do chr 2 modyfikują podatność na chłoniaki indukowane FXI i RadLV.
Trzy loci modyfikujące podatność na chłoniaki indukowane FXI zostały zmapowane do chr 2, 4, i 5 w krzyżówkach podatnych myszy BALB/c z odpornymi myszami MSM (Saito i wsp. 2001). Analiza myszy BALB/c kongenicznych dla regionów chr 4 lub 5 introgresowanych z MSM potwierdziła powiązanie genów modyfikujących podatność na indukcję chłoniaków FXI z D4Mit12 na chr 4 i D5Mit7 na chr 5. Loci te zostały oznaczone odpowiednio jako Thyls i Thyls2 (Kodama i wsp. 2004; Saito i wsp. 2001). Ponadto Kominami i współpracownicy wykazali, że podatność na chłoniaki wywołane MNU również mapuje się do locus Thyls z allelem BALB/c nadającym podatność (Sato i wsp. 2003). Jak wspomniano powyżej, wykazano, że Tlag2, który modyfikuje podatność na indukcję MNU chłoniaków w krzyżówkach AKR z myszami C57L, mapuje się do tego samego regionu chr 4 co Thyls. Obserwacje te sugeruj±, że ten sam gen może modyfikować podatno¶ć zarówno na chłoniaki indukowane MNU, jak i FXI. Ostatnie badania zidentyfikowały czynnik transkrypcyjny reagujący na metale, Mtf1, jako dobrego kandydata na gen, który leży u podstaw wpływu Tlag2 i Thyls na podatność na chłoniaki indukowane MNU i FXI (Tamura et al. 2005). Wariant aminokwasowy, który wpływa na odpowiedź na metale został zidentyfikowany w genie Mtf1, a reaktywność na metale koreluje z wrażliwością na MNU u myszy AKR, MSM, C57L i BALB/c.
Dodatkowe modyfikatory podatności na chłoniaki indukowane FXI zostały zmapowane w innych badaniach genetycznych. Należą do nich Lyr, Ritls i Tlyr1 (Tabela 2) (Mori i in., 2000; Okumoto i in., 1990; Santos i in. 2002). Ponadto zmapowano siedem loci (Ramls1, Ramls2, i Raml1-5), które modyfikują podatność na ostrą białaczkę szpikową wywołaną napromieniowaniem (Tabela 2) (Boulton i wsp. 2003; Darakhshan i wsp. 2006).