Abstract

Utrata zdolności uczenia się i zapamiętywania jest główną cechą demencji, która dotyka miliony osób na całym świecie, z powodu chorób neurodegeneracyjnych lub urazu mózgu. Chociaż wiadomo wiele informacji na temat patologii, leczenie pozostaje nieuchwytne w najlepszym przypadku. Czarne nasiona Nigella sativa były historycznie i religijnie używane przez tysiące lat do zapobiegania i leczenia wielu różnych chorób. Ten artykuł przeglądowy poświęcony jest Nigella sativa i jej potencjalnej roli w ułatwianiu uczenia się i zapamiętywania. Omówiono możliwe zastosowanie ekstraktu z tego nasiona lub wyizolowanych z niego związków, takich jak tymochinon, w leczeniu uszkodzonej tkanki nerwowej mózgu. Dowody przedstawione w tej pracy wydają się wspierać hipotezę, że ta roślina i/lub jej bioaktywne składniki mogą poprawiać uczenie się i pamięć w zdrowiu i chorobie u zwierząt i ludzi.

1. Historia Nigella sativa i jej znaczenie

Będąc uznanym historycznie i religijnie środkiem na szerokie problemy zdrowotne, Nigella sativa (NS), należąca do rodziny Ranunculaceae, jest jednym z leków ziołowych, który był szeroko badany i zyskał światowe uznanie. NS jest rodzimą rośliną dwuliścienną występującą w południowej Europie, północnej Afryce i Azji Mniejszej, szeroko uprawianą w Pakistanie i Indiach, stając się tym samym tradycyjną rośliną leczniczą w tym regionie. Z biegiem lat, imigracja pomogła uprawy roślin rozprzestrzenił się szeroko w całej Europie Wschodniej i Ameryce Północnej. Jest on również znany jako Black Seed , ponieważ gdy nasiona są narażone na działanie powietrza, stały się czarne . Wśród społeczności muzułmańskiej, roślina ta jest określana jako Habbatus Sauda, Alhabahat Alsawda i Alkamoun Alaswad w odniesieniu do koloru jego nasion . W niektórych innych częściach świata, jest on również znany jako Shuniz, Khodhira, Czarny Kminek lub Czarny Kminek .

NS ma długą historię ludowego wykorzystania w różnych cywilizacjach i został uznany za “cudowne lekarstwo” za jego zdolność do leczenia różnych chorób i wspomagania organizmu w jego własnym naturalnym procesie leczenia . W starożytnych tekstach i dokumentach historycznych, NS był wymieniany jako godny uwagi środek leczniczy na wiele dolegliwości. Archeologiczne dowody na temat najwcześniejszej uprawy NS są skąpe, ale istnieją badania, które donoszą, że nasiona NS zostały znalezione w kilku miejscach w starożytnym Egipcie, w tym w grobowcu Tutanchamona. Jest on również znany jako sekret piękna od czasów starożytnych, ponieważ królowa Nefertiti, która była chwalona za swoją wspaniałą cerę, była oddaną użytkowniczką oleju NS. Najwcześniejsze pisemne odniesienie znajduje się w Księdze Izajasza w Biblii, w której jest on określany jako “Ketzah” w języku hebrajskim, przyprawa do chleba i ciast .

Dla społeczności muzułmańskiej, tradycyjna praktyka jego stosowania jest przede wszystkim ze względu na autentyczne prorocze oświadczenie, że NS jest lekarstwem na wszystko, z wyjątkiem śmierci, które zostało zacytowane przez znanego uczonego muzułmańskiego, Al-Bukhari . Tak więc, status NS wśród społeczności muzułmańskiej jest jak Habbat Albarakah, z terminem “Albarakah” oznaczającym jego “błogosławiony” status. Poza tym, różni uczeni muzułmańscy również przypisywali lecznicze właściwości NS, a tym samym jego znaczenie w tradycji “medycyny proroczej”. Perski lekarz i filozof Ibn Sina, powszechnie znany na Zachodzie jako Awicenna, wspomniał o NS w swoim słynnym traktacie medycznym “Kanon medycyny”, który jest uważany za kamień milowy w historii ludzkiej medycyny i był używany jako główny tekst medyczny aż do XVII wieku w Europie. W swoich pismach stwierdził, że NS ma właściwości zapobiegawcze i naprawcze, ponieważ stymuluje energię ciała i pomaga w odzyskaniu sił po zmęczeniu lub zniechęceniu. Ibn Sina zalecał również NS jako środek na gorączkę, przeziębienia, bóle głowy, bóle zębów, choroby skóry, rany, grzyby, pasożyty i robaki, a także przeciwko ukąszeniom i użądleniom przez jadowite zwierzęta.

NS odnotowano wiele właściwości terapeutycznych, takich jak immunopotencjalizacja, rozszerzenie oskrzeli, działanie przeciwnowotworowe, przeciwhistaminowe, przeciwcukrzycowe, przeciwnadciśnieniowe, przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, hepatoprotekcyjne i gastroprotekcyjne, które przypisuje się jego składnikom chinonowym w nasionach. Identyfikacja właściwości terapeutycznych NS jest wynikiem badań w różnych dziedzinach, które rozpoczęły się we wczesnych latach 70-tych. Niemniej jednak, istnieje stosunkowo niewiele badań, które naukowo potwierdzają jego pozytywną rolę w leczeniu dolegliwości związanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Jednakże, biorąc pod uwagę jego znaczące właściwości antyoksydacyjne, przeciwzapalne i immunomodulacyjne, spożywanie NS może być jedną z obiecujących strategii zdrowotnych pomagających zapobiegać uszkodzeniom oksydacyjnym komórek, szczególnie w regionach mózgu związanych z funkcjami pamięci. Dlatego też, w tym artykule przeglądowym przyjrzymy się NS i jego potencjalnej roli w ułatwianiu uczenia się i zapamiętywania. Omówiono możliwe zastosowanie ekstraktu z tych nasion lub wyizolowanych z nich związków, takich jak tymochinon (TQ), w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Dowody przedstawione w niniejszej pracy wydają się potwierdzać hipotezę, że roślina ta i/lub jej bioaktywne składniki mogą wzmacniać uczenie się i pamięć w zdrowiu i chorobie u zwierząt i ludzi.

2. Bioaktywne składniki Nigella sativa

Literatura ujawniła, że od czasów starożytnych wiadomo, iż istotnym z medycznego punktu widzenia składnikiem rośliny NS jest olej Nigella sativa (olej NS) (rysunek 1). Skuteczność olejku NS przypisuje się głównie jego chinonowym składnikom zawartym w stałym i eterycznym olejku NS, który jest szczególnie obdarzony tymochinonem (TQ), znaczącym bioaktywnym składnikiem stanowiącym 30-48% wszystkich związków. Inne składniki funkcjonalne olejku NS obejmują p-cymen, karwakrol, tymohydrochinon (THQ), dihydrotymochinon (DHTQ), α-tujen, tymol, t-anetol, β-pinen, α-pinen i γ-terpinen.

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Pośród nich, TQ otrzymał najwięcej uwagi i jest głównie przypisywany do efektów uczenia się i poprawy pamięci NS. Wykazano, że łagodzi on wywołany cukrzycą spadek zdolności poznawczych poprzez zapobieganie stresowi oksydacyjnemu. Wykazano również, że TQ przywraca równowagę oksydacyjną, dysfunkcję mitochondriów i aktywność cholinoesterazy spowodowaną podaniem Aβ do komórek PC 12. Wykazał on działanie neuroprotekcyjne w plasterkach hipokampa i hodowlanych neuronach pierwotnych szczura poddanych działaniu Aβ. Wykazano również, że hamuje apoptozę indukowaną przez Aβ w pierwotnie hodowanych neuronach ziarnistych móżdżku. Ponadto TQ i THQ występują zwykle w postaci glikozydowo związanych aglikonów, które łatwo przekraczają barierę krew-mózg, co może mieć związek z ich działaniem neuroprotekcyjnym. Wykazano również, że TQ hamuje nieenzymatyczną peroksydację w liposomach fosfolipidowych mózgu wołu z 10-krotnie większą siłą niż olej NS. W sumie TQ wydaje się być głównym składnikiem neuroprotekcyjnym obecnym w olejku NS.

Inne związki bioaktywne, tj. tymol i karwakrol, również osłabiały zaburzenia poznawcze wywołane przez Aβ- i skopolaminę u szczurów. Oba wyżej wymienione związki bioaktywne wraz z γ-terpinenem i p-cymenem hamują aktywność acetylocholinoesterazy, podczas gdy sam γ-terpinen jest dobrym inhibitorem peroksydacji lipidów. Co ważne, nutraceutyk zawierający tymol i p-cymen został opatentowany dla właściwości poprawiających zdolności poznawcze. Dlatego wydaje się, że cholinergiczne właściwości modulacyjne NS mogą być pośredniczone przez składniki inne niż TQ.

Flawonoidy są obecne w nasionach NS i były szeroko badane. Pojawiające się dowody sugerują, że flawonoidy są w stanie wywołać poprawę pamięci, uczenia się i poznania. Wykazano, że flawonoidy modulują krytyczne neuronalne szlaki sygnałowe zaangażowane w procesy pamięciowe, a zatem prawdopodobnie wpływają na plastyczność synaptyczną i mechanizmy długotrwałego potencjału (LTP), który jest powszechnie uważany za mechanizm pamięci. Krótko mówiąc, indukowana flawonoidami poprawa zachowania była związana z określonymi zmianami w ekspresji białek w hipokampie. Hipokampalne podwyższenie NR2B zawierającego receptor N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w miejscach synaptycznych jest skorelowane z poziomami cząsteczki adhezyjnej polisialilowanej formy neuronalnej cząsteczki adhezyjnej (PSA-NCAM) w zakręcie zębatym hipokampa, przy czym oba białka są związane z wydajnym i trwałym LTP i uczeniem się przestrzennym.

3. Wpływ Nigella sativa na uczenie się i pamięć

Uczenie się i pamięć są najważniejszymi funkcjami wykonawczymi wykonywanymi przez ludzki mózg, których utrata jest główną cechą demencji. Demencja może być spowodowana starzeniem się, urazami fizycznymi i/lub chemicznymi oraz chorobami neurodegeneracyjnymi, które w większości przypadków wpływają na jakość uczenia się i pamięci osób, których dotyczą. Do tych ostatnich należą problemy zdrowotne takie jak choroba Alzheimera (AD) lub choroba Parkinsona (PD), które charakteryzują się nagromadzeniem agregatów białkowych na powierzchni lub wewnątrz neuronów. Zaburzenia, które powodują stres oksydacyjny i podwyższony poziom kortyzolu, mogą prowadzić do neurodegeneracji, która następnie może wywołać spadek zdolności poznawczych. Wszelkie substancje chemiczne, naturalne lub syntetyczne, które zwiększają funkcje wykonawcze mózgu mają ogromne znaczenie kliniczne.

W porównaniu do badań z udziałem innych materiałów roślinnych, ustalone raporty na temat wpływu nasion NS i / lub jego składników na OUN i działań behawioralnych są nieliczne, z których większość skupiła się na pamięci przestrzennej . Pamięć przestrzenna obejmuje pamięć dla informacji przestrzennej, dzięki której mózg funkcjonuje w rozpoznawaniu, kodyfikowaniu, przechowywaniu i odzyskiwaniu informacji o obiektach lub trasach. Ma ona komponenty pamięci roboczej i pamięci odniesienia i zwykle wiąże się z zachowaniami eksploracyjnymi i ciekawością, które reprezentują potrzebę zdobywania informacji w obliczu nowych środowisk. Wiadomo, że neurony cholinergiczne są zdegenerowane w AD, a zwłaszcza acetylocholina (ACh) jako neuroprzekaźnik odgrywa rolę w ułatwianiu uczenia się i zapamiętywania, a zatem jej zmniejszone uwalnianie spowoduje upośledzenie pamięci. Dlatego też podwyższenie stężenia ACh poprzez hamowanie jej degradacji przez acetylocholinoesterazę (AChE) jest obecnie stosowaną strategią postępowania w tej chorobie. Badania farmakologiczne wykazały, że NS jest zaangażowany w aktywność hamowania AChE, głównego enzymu biorącego udział w hydrolizie Ach, dzięki czemu zachowuje jej działanie w kodowaniu nowych wspomnień.

3.1. Badania na zwierzętach

Zaangażowanie centralnego wzmocnienia cholinergicznego (poprzez inhibicję AChE) jest odzwierciedlone w łagodzącym działaniu ekstraktu hydroalkoholowego NS przeciwko amnezji wywołanej skopolaminą. Efekt mnemotechniczny, modulacja cholinergiczna i łagodzenie stresu oksydacyjnego zostały przypisane olejkowi obecnemu w NS. W jednym z badań wykazano również, że wyciąg z NS może zapobiegać deficytom pamięci wywołanym przez skopolaminę u szczurów, ponieważ zwierzęta wykazywały lepsze wyniki w teście biernego unikania i zmniejszoną aktywność AChE w hipokampie i korze mózgu. Po podaniu skopolaminy, grupa leczona NS zmniejszyła aktywność AChE i stres oksydacyjny tkanek kory mózgu u szczurów, o czym świadczy znaczący spadek całkowitego stężenia sulfhydrylu (SH) oraz wzrost stężenia dialdehydu malonowego (MDA) i tioli. Na uwagę zasługuje fakt, że olej NS miał tendencję do naśladowania działania donepezilu, inhibitora AChE, który jest znany z pozytywnych efektów poprzez obniżenie zawartości MDA i mózgowego czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), jak również zwiększenie zawartości glutationu w mózgu. Doustne podawanie oleju NS może znacząco odwrócić efekt amnezyjny wywołanego przez skopolaminę deficytu pamięci roboczej przestrzennej i nieprzestrzennej w zadaniu naprzemiennym T-maze i teście rozpoznawania obiektów, odpowiednio .

Neurotoksyczność wywołana przez peptyd Aβ, typ białka, który jest powszechnie gromadzony w AD, może być chroniona przez olej NS i jego wodną frakcję poprzez działanie antyoksydacyjne w pierwotnych neuronach móżdżku szczura. Jego olej dalej wykazały korzystny wpływ na pamięć w modelu zwierzęcym przewlekłej hipoperfuzji bez zmiany plastyczności hipokampa i zachowując ultrastrukturalne składniki .

Niektóre wnioski są również wyciągnąć z prac wykonanych na cukrzycę, która charakteryzuje się hiperglikemią, a zgłoszone do być związane z pogorszeniem funkcji poznawczych. Badanie przeprowadzone przez Khan i współpracowników wykazało, że TQ, aktywna zasada NS, ma właściwości neuroprotekcyjne na zaburzenia poznawcze i związane z nimi demencje. Stwierdzono, że u szczurów, którym podawano TQ w dawce 3 mg/kg masy ciała przez 15 dni po indukowanym streptozotocyną (STZ) upośledzeniu funkcji poznawczych, znacząco zmniejszono opóźnienie i długość drogi w teście zachowania w labiryncie wodnym Morrisa (MWM) oraz przywrócono aktywność enzymów antyoksydacyjnych, takich jak reduktaza glutationowa, peroksydaza glutationowa, dysmutaza ponadtlenkowa i katalaza. Wykazano również, że ekstrakt z NS łagodzi zaburzenia pamięci przestrzennej związane z cukrzycą u gryzoni, jak wykazano poprzez zastosowanie testów biernego unikania i Y-maze, wskazując na poprawę początkowej latencji, latencji przejścia i zachowania naprzemiennego. Co ważne, u szczurów chorych na cukrzycę, wodny wyciąg z NS wykazuje działanie adaptogenne poprzez normalizację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i stresu oksydacyjnego. Działania te prawdopodobnie leżą u podstaw wspomnianego wcześniej ochronnego działania NS u szczurów z cukrzycą.

Nasz zespół badawczy doniósł również o możliwym korzystnym wpływie podawania oleju NS na wydajność pamięci przestrzennej (SMP) u dorosłych samców szczurów przy użyciu aparatu labiryntu ramienia promienistego (RAM), jednego ze standardowych aparatów używanych w badaniach behawioralnych do oceny pamięci przestrzennej. Na podstawie tych wyników można sugerować, że leczenie olejem NS może poprawić zdolność uczenia się i pamięć szczurów, zwłaszcza pamięć roboczą.

Eysenck i Calvo zasugerowali, że lęk może również częściowo pogorszyć wydajność pamięci, w zależności od pewnych okoliczności. Na przykład, osoby z lękiem mają mniejszą zdolność uwagi do wykonywania zadań i dlatego nie radzą sobie tak dobrze jak osoby bez lęku w zadaniach, które stawiają znaczne wymagania pamięci roboczej. Wykazano również, że NS wywiera efekt przeciwlękowy w różnych testach, które wykorzystywały behawioralne modele lęku indukowanego eksploracją. Jedno z badań potwierdziło tę hipotezę; codzienne leczenie NS przez cztery tygodnie wykazywało wzrost aktywności w otwartym polu i wywoływało zachowania przeciwlękowe podczas testów w podwyższonym labiryncie plus. Leczenie NS również zwiększyło poziom serotoniny/5-hydroksytryptaminy (5-HT) i zmniejszyło poziom kwasu hydroksyindolooctowego (5HIAA) w mózgu, zarówno wywołując koordynację zachowań, w tym zmniejszenie lęku poprzez produkcję serotoniny .

Padaczka, choroba neuropoznawcza charakteryzująca się napadami, może również prowadzić do słabych funkcji poznawczych. W modelu padaczki wywołanej pentylenetetrazolem (PTZ-), ekstrakt hydroalkoholowy NS został zgłoszony jako korzystny poprzez zapobieganie uczeniu się i spadkowi pamięci. Ponadto, glikacja, nieenzymatyczna reakcja pomiędzy cukrem a białkiem, jest zjawiskiem, o którym od dawna wiadomo, że leży u podstaw kilku zmian fizjologicznych związanych ze starzeniem się. Sugeruje się, że NS może wpływać na proces glikacji, chociaż zjawisko to pozostaje nieuchwytne, a zatem jest warte zbadania.

Tyroksyna odgrywa ważną rolę we wzroście, rozwoju i funkcji mózgu. U zwierząt noworodków, niedoczynność tarczycy związana z zaburzeniami uczenia się i pamięci może być odwrócona przez hydroalkoholowy ekstrakt NS, co przypisuje się jego działaniu antyoksydacyjnemu. Porównywalnie z witaminą C, leczenie NS zmniejszyło latencję czasową, zwiększyło czas spędzony w kwadrancie docelowym w teście MWM i znacząco zwiększyło latencję czasową dla wejścia do ciemnego przedziału w teście biernego unikania. Dane te odzwierciedlają efekt promowania wzrostu neuronów przez NS i powinny być oceniane w badaniach opóźnienia rozwoju OUN.

3.2. Badania na ludziach

Literatura ujawnia, że NS posiada właściwości mnemoniczne/nootropowe. U ludzi w podeszłym wieku, jego dostępna w handlu kapsułka (500 mg przez 9 tygodni) została również wykazana w celu wzmocnienia funkcji wykonawczych w różnych testach związanych z pamięcią, takich jak pamięć logiczna, rozpiętość cyfr, anulowanie liter, figura złożona Rey-Osterrietha, tworzenie ścieżek i testy stroopa. Wpływ NS na nastrój, lęk i poznanie był również badany u ludzi. Ochotnicy byli oceniani pod względem poznawczym za pomocą zmodyfikowanego California verbal learning test-II (CVLT-II), nastroju za pomocą skali Bond-Lader, a lęku za pomocą State-Trait Anxiety Inventory (STAI). Czterotygodniowe codzienne spożywanie jednej kapsułki NS o mocy 500 mg jako suplementu diety ustabilizowało nastrój, zmniejszyło lęk i poprawiło pamięć.

4. Wnioski

Neuroprotekcja plus modulacja cholinergiczna przez NS stanowi dobry przykład wyłaniającego się wielocelowego podejścia do leczenia złożonych schorzeń, takich jak AD. Chociaż w literaturze można znaleźć kilka doniesień na temat wpływu NS i jej bioaktywnych składników na uczenie się i pamięć, mechanizm ich działania nadal pozostaje nieuchwytny. Potencjacja długoterminowa (LTP), enzymy rozszczepiające białka prekursora amyloidu, układ glutamatergiczny, neurotransmisja GABAergiczna, błona mitochondrialna i enzymy są innymi ważnymi modulatorami uczenia się i pamięci, które należy zbadać w kontekście wspomnianego wcześniej mnemonicznego/nootropowego działania NS.

Raporty wymienione w tym przeglądzie razem wzięte silnie sugerują neuroprotekcyjny potencjał NS i/lub jego bioaktywnych składników u zwierząt i ludzi. Wydaje się, że zgromadzono wystarczającą ilość danych, aby poprzeć NS jako potencjalnego kandydata do programu odkrywania leków przeciwko chorobom związanym z neurodegeneracją i uszkodzeniem mózgu wpływającym na uczenie się i pamięć.

Konflikt interesów

Wszyscy autorzy nie mają żadnych komercyjnych lub finansowych interesów w produktach opisanych w tej pracy badawczej.

Podziękowania

Badania te były wspierane przez FRGS FP039-2015A, UMRG RG202/11AFR, UMRG RG315/14AFR, oraz PPP PG025-2013A w zakresie finansowania.