Cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4, eller CTLA-4, är ett protein på ytan av T-celler som fungerar som en immunkontrollpunkt. Det påverkar hur T-celler känner igen cancerceller.
T-celler attackerar främmande inkräktare som virus och cancerceller.
CTLA-4 hindrar T-celler från att attackera friska delar av kroppen, men det kan också hindra T-celler från att identifiera och döda cancerceller.
Läkemedel som blockerar CTLA-4 kallas immunkontrollpunktshämmare. Dessa läkemedel har potential att hjälpa människor att leva längre med mesoteliomcancer.
Att rikta in sig på CTLA-4 med immunkontrollpunktshämmare är en form av immunterapi. Nya immunterapier är bland de mest lovande mesoteliombehandlingarna som utvecklas just nu.
Vad är CTLA-4?
Franska forskare upptäckte CTLA-4 1987. Nästan ett decennium senare insåg forskare vid University of California, Berkley CTLA-4:s roll.
Proteinet fungerar som en paus och hindrar T-celler från att angripa cancerceller. Forskarna kallar denna brytningsmekanism för en immunkontrollpunkt.
Immuncheckpoints fungerar som på- och avbrytare som aktiverar eller inaktiverar delar av immunsystemet.
När CTLA-4 aktiveras nedreglerar det immunförsvaret genom att hindra T-celler från att hitta cancerceller.
Forskare har utvecklat läkemedel för att blockera och inaktivera CTLA-4 – en process som vanligen kallas CTLA-4-blockad – vilket gör det möjligt för T-celler att hitta och attackera cancerceller. Dessa läkemedel är kända som immunkontrollpunktshämmare.
Andra immunkontrollpunktshämmare som är riktade mot mesoteliombehandling inkluderar PD-1 och PD-L1. Läkemedel som riktar sig mot dessa checkpoints inkluderar Keytruda (Pembrolizumab), Opdivo (Nivolumab) och Imfinzi (Durvalumab).
Vilka läkemedel riktar sig mot CTLA-4?
Två kontrollpunktshämmande läkemedel verkar mot CTLA-4: Yervoy och tremelimumab.
Yervoy är godkänt av FDA för behandling av melanom i sena stadier. Tremelimumab är inte FDA-godkänt, men 2015 fick det klassificering som särläkemedel för att uppmuntra forskning om det.
Anti-CTLA-4 immunterapi för mesoteliom
De flesta av de kliniska prövningarna av mesoteliom med Yervoy och tremelimumab kombinerar dem med immunkontrollpunktshämmare som riktar sig mot andra proteiner. Studier visar att om man riktar in sig på PD-1och CTLA-4 tillsammans ökar effektiviteten.
Mesoteliomforskare använder kombinationsmetoden eftersom den har visat sig effektivare vid behandling av melanom. När det används ensamt svarar till exempel cirka 11 procent av melanompatienterna på Yervoy.
När anti-PD-1-läkemedlet Opdivo läggs till Yervoy svarar cirka 61 procent av melanompatienterna.
Forskarna fann att om Opdivo läggs till Yervoy ökar svarsfrekvensen hos mesoteliompatienter. År 2017 meddelade franska forskare en betydande förbättring av svarsfrekvensen vid ASCO:s årsmöte 2017.
Omkring 44 procent av mesoteliompatienterna hade kontroll över sin cancer med enbart Opdivo, medan 50 procent hade kontroll över sin cancer med Yervoy i kombination med Opdivo.
Dessa resultat motiverade en fas III-studie av Yervoy och Opdivo hos mesoteliompatienter, som inleddes 2017.
Mindre forskning finns tillgänglig om tremelimumab än om Yervoy, men de preliminära resultaten visar att ytterligare forskning är motiverad.
Kliniska prövningar undersöker tremelimumab bland mesoteliompatienter i USA.
- En innebär att tremelimumab kombineras med kirurgi.
- En annan kombinerar tremelimumab med durvalumab (Imfinzi).
Kliniska prövningar tyder på att Yervoy och tremelimumab är effektiva för vissa personer med mesoteliom. Ytterligare forskning är nödvändig för att fastställa vilka mesoteliompatienter som kan ha störst nytta av immunkontrollpunktshämmare som riktar sig mot CTLA-4.
Det krävs också ytterligare forskning för att se vilka läkemedelskombinationer som fungerar bäst bland personer med mesoteliom.