Diskussion

Detta fall beskriver en person som aldrig har rökt, LFS-patient vars recidiverande, metastaserande lungadenokarcinom innehöll aktiverande och sensibiliserande EGFR- och ERBB2-mutationer och som uppnådde ett fullständigt svar på en dubbel EGFR- och ERBB2-hämmare. Detta fall ger upphov till ett antal relevanta kliniska, diagnostiska och vetenskapliga överväganden.

Det skulle vara mycket intressant att få veta om EGFR- och ERBB2-mutationerna hos vår patient samexisterar i en enda tumörklon eller om de representerar två oberoende kloner, och ytterligare tester för att ta reda på detta kommer att genomföras i framtiden om det är möjligt, t.ex. genom användning av mutationsspecifika antikroppar. Vi kunde bedöma allelfrekvenser av dessa mutationer från det kliniska testprovet och mycket liknande allelfrekvenser av EGFR- och ERBB2-mutationerna tyder starkt på att de förekommer samtidigt i samma klon av tumörceller. Ytterligare tester i sådana fall skulle kunna övervägas även vid tidpunkten för utvecklingen för att bättre kunna fastställa vilken mutation/väg som är nyckeln till läkemedelsresistens. Endast cirka 1 % av lungcancrarna bär på dubbla drivkraftsmutationer vid tidpunkten för diagnosen.10 Denna frekvens kan dock vara underskattad eftersom vanliga testmetoder, såsom direkt sekvensering, hos patienter med avancerad lungcancer kan få minskad känslighet eftersom andelen tumör-DNA i ett typiskt prov ofta är mindre än 20 %.11

Vår patient bär på en TP53-förändring i könscellerna, vilket gör att hon är predisponerad för flera maligniteter, såsom svannom, lung-, och bröstadenokarcinom samt atypiskt leiomyom. TP53 är ett tumörundertryckande protein vars funktion ofta går förlorad i cancer genom missense-mutationer i TP53-genen. TP53-mutationer har visat sig förekomma tillsammans med EGFR-mutationer hos lungcancerpatienter, vilket noterades hos 38 % av de japanska lungcancerpatienterna med EGFR-mutationer och rapporterades hos 34 % av lungcancerpatienterna i det internationella projektet The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) och Network Genomic Medicine (NGM) om genomikbaserad klassificering12,13 . Man kan hävda att TP53-förlust kan leda till synkron utveckling av onkogena EGFR- och ERBB2-förändringar genom försämrad DNA-skadereaktion, eftersom dessa onkogena händelser sällan inträffar samtidigt i annat fall. Mycket intressant är att en nyligen publicerad fallrapport om en patient med LFS och bröst- och lungcancer rapporterade liknande dubbla mutationer av EGFR och ERBB2 och ett svar på lapatinibbehandling.14 Förhållandet mellan TP53 och dubbla EGFR/ERBB2-mutationer kan vara orsaksskapande eller associerande, men är för närvarande odefinierat och kan undersökas genom tumörregister för LFS. Intressant nog klarade sig TP53-muterade tumörer med EGFR-mutation sämre än TP53-wildtyp-tumörer med EGFR-mutation.13 Ytterligare utforskning av de molekylära egenskaperna hos TP53-mutationsdrivna onkogena vägar kan avslöja ytterligare diagnostiska och terapeutiska insikter om LFS-tumörer.

Patientens L858R EGFR-genmutation hade ursprungligen inte hittats från pleuravätskecellblocket under direkt EGFR-sekvensering, ett standardiserat molekylärt test. Provet innehöll tumörceller blandade med icke-maligna celler, vilket tillsammans med en mycket cellulär inflammatorisk bakgrund sannolikt påverkade känsligheten och gav ett falskt negativt testresultat. Senare bekräftades förekomsten av L858R-mutationen genom standardiserad sekvensering på patientens ursprungliga primära prov, som var ett mer cellulärt resektionsprov från 2007. Denna situation visar att noggrann kommunikation mellan behandlande läkare och patologiska testanläggningar är nödvändig för att säkerställa att de kliniskt mest relevanta och tekniskt bästa proverna används för testning. Även om ERBB2-mutationer länge har varit kända för att förekomma i lungcancer och betraktas som påverkbara, utförs inga utbredda ERBB2-tester.15 I vår patients fall skulle standardiserade molekylära tester inte ha avslöjat förekomsten av den samtidiga ERBB2-mutationen. Sådana fall kan tyda på att framtida molekylära standardtester kan behöva omfatta ERBB2-förändringar. Genomisk profilering med hjälp av en omfattande klinisk nästa generations sekvensering, som utfördes i detta fall, avslöjar påverkbara genomiska förändringar hos en stor andel av patienterna, vilket gör det möjligt att göra ett optimalt val av molekylärt riktade terapier för att förbättra patienternas resultat.16 En nyligen genomförd studie visade att omfattande genomisk profilering baserad på nästa generations sekvensering av klinisk kvalitet är genomförbar när det gäller att beskriva förändringar i cytologiska prover, inklusive finnålsaspirationer (FNA) av lungneoplasier. För bukspottkörtelns neoplasmer fanns det en perfekt (100 %) överensstämmelse mellan de genomiska profilerna av FNA-prover och alla tillgängliga matchade tumörresektioner.17

Kliniskt och radiografiskt svarade den här patienten anmärkningsvärt bra på afatinib, en andra generationens tyrosinkinashämmare (TKI) som irreversibelt hämmar EGFR- och ERBB2/HER2-kinaserna.18,19 Även om denna patients svar kanske främst beror på hämning av en onkogen signalväg, tyder detta fall starkt på att båda signalvägarna var viktiga måltavlor. Tumörer som har de vanliga aktiverande EGFR-förändringarna, L858R-basesubstitutioner och exon 19-deletioner, är mycket känsliga för behandling med EGFR-tyrosinkinashämmare med svarsfrekvenser på 60-80 %. Kliniskt har responsen hos ERBB2-muterade lungadenokarcinom inte utvärderats noggrant hittills, främst på grund av brist på rutinmässiga tester. En prospektiv “korgstudie” med neratinib, en pan-ERBB2-hämmare hos patienter med ERBB2-förändringar som i stort sett är oberoende av ursprungsplats, har dock nyligen inletts (NCT01953926). Prekliniska rapporter visar att ERBB2-förändringar svarar på anti-ERBB2-behandling, inklusive de irreversibla HER2-hämmarna afatinib och dacomitinib20 .

Afatinib är en potent småmolekylär irreversibel pan ErbB-hämmare (EGFR, IC50 0,5 nM och ERBB2, IC50 14 nM).19 Fullständigt svar på afatinib har rapporterats i lungcancer med EGFR-mutationer (deletion 19 eller L858R).21 Jämfört med första linjens dubbelkemoterapi förbättrade afatinib den progressionsfria överlevnaden hos patienter med EGFR-aktiverande mutationer, vilket ledde till dess senaste godkännande av FDA. Afatinib är också en potent ERBB2-kinashämmare.22 På grund av afatinibs ytterligare aktivitet mot HER2 undersöks det aktivt för bröstcancer och för andra EGFR- och HER2-drivna cancerformer.18,23-25 Afatinibs monoterapi visade klinisk aktivitet vid ERBB2-positiv bröstcancer, inklusive trastuzumab-resistent bröstcancer.24

Afatinib är inte bara aktivt mot EGFR-mutationer som är riktade mot första generationens TKI:er som erlotinib eller gefitinib, utan tycks också ha viss preklinisk aktivitet mot EGFR-mutationer som inte är känsliga för dessa standardterapier, t.ex. EGFR T790M och exon 20-insertioner.22 Allt fler bevis har visat att HER-familjemedlemmar har en ömsesidig effekt på utvecklingen av förvärvad resistens mot behandling med EGFR-TKI.26,27 Överuttryck av HER2 kan också ge resistens mot EGFR-TKI i cellinje-modeller, och HER2-genen har visat sig vara amplifierad i en betydande andel av både murina och humana tumörer med förvärvad resistens mot erlotinib. Som tidigare nämnts kan en ny biopsi av en sådan unik tumör vid progression ge ytterligare ledtrådar när det gäller bidraget från de två synkrona onkogena vägarna till förvärvad resistens.

Såvitt vi vet är vår rapport om en LFS-patient med avancerat lungadenokarcinom som innehåller EGFR L858R-, ERBB2 S310F- och TP53-germlinjemutationer, och som uppvisar ett fullständigt och varaktigt svar på afatinib, det första fallet av sitt slag. Patienten svarade fullständigt på afatinib efter att flera linjer av kemoterapi misslyckats. Detta fall exemplifierar väl den framväxande kraften hos molekylära tester och riktade terapier för behandling av refraktärt avancerat adenokarcinom.