DISCUSSION

Överlevnad är traditionellt sett det viktigaste resultatet vid cancerbehandling.8 Den totala överlevnaden innebär att man dör av någon orsak och är ett diskret, reproducerbart och allmänt erkänt mått. För att korrekt utvärdera utfallet kan dock olika målpunkter vara mer lämpliga; sjukdomsfri överlevnad är viktig i den adjuvanta inställningen, progressionsfri överlevnad hos patienter med metastaserad sjukdom, symtomfri överlevnad i den palliativa inställningen och händelselös överlevnad i den långsiktiga bedömningen av potentiellt botande behandlingar.9 Utan att känna till en sjukdomsprocess naturliga historia (dvs. förväntad överlevnad utan behandling) är det svårt, om inte omöjligt, att på ett korrekt sätt utforma en klinisk prövning för att bedöma hur patienterna skulle kunna dra nytta av behandlingen.10 En stor del av den litteratur som debatterar lämplig behandling av PMP bygger på den totala överlevnaden. Värdet av total överlevnad som slutpunkt för studien när man betraktar patienter med PMP är begränsat, eftersom det inte lyckas karaktärisera effekten av återfall i sjukdomen, pågående behandling och behandlingsrelaterad toxicitet på livskvaliteten hos patienter med denna smygande, långsamt progredierande sjukdom. På grund av vår begränsade förståelse av den naturliga historien hos patienter med PMP bör slutsatser som huvudsakligen baseras på total överlevnad tolkas med försiktighet.

För att övervinna några av dessa begränsningar i litteraturen försöker den här studien använda tidigare publicerade standarder som kan möjliggöra mer användbara jämförelser med tidigare rapporter. I den här studien analyserades patologidata med hjälp av ett schema som är jämförbart med det som föreslogs av Sugarbakers grupp.4 Lesioner klassificerades som mucinösa adenokarcinom med en låg- eller höggradig modifierare för att återspegla den histologiska graden av de neoplastiska epitelcellerna. Per definition är beteckningen mucinöst adenokarcinom av låg grad synonymt med termen disseminerad peritoneal adenomucinos enligt definitionen i deras rapporter. Även om Sugarbaker et al har förklarat att termen PMP endast bör tillämpas på godartade fall av sjukdomen, föreslår andra att den även bör tillämpas på maligna tillstånd av låg grad.11,12 I denna serie var den totala medianöverlevnaden 9,8 år. Patienter med mucinöst adenokarcinom, låggradigt, hade en förbättrad total överlevnad på 12,8 år jämfört med patienter med den höggradiga varianten, där medianöverlevnaden var 4 år. Denna rapport bekräftar observationer som gjorts av andra att biologiska egenskaper som förknippas med låggradig form av PMP är oberoende av varandra förknippade med förbättrad överlevnad.4,13

Stödet för mer aggressiv behandling av PMP baseras ofta på jämförelser av den totala överlevnaden i patientgrupper med olika eller dåligt specificerade patologiska subtyper. Patienter med PMP som valts ut för aggressiva terapiparadigmer, såsom de som förespråkas av Sugarbakers grupp,2,3,14 har per definition endast godartade eller låggradiga lesioner. Påvisandet av förbättrad överlevnad i en gynnsam grupp efter maximal behandling gör det inte möjligt att på ett korrekt sätt dra slutsatser om huruvida överlägsna resultat orsakades av sjukdomsprocessens biologi, av ett bra patienturval eller av den specifika behandlingen. En annan behandlingsstrategi användes vid vår institution, baserad på selektiv tillämpning av omfattande debulkingprocedurer och prioritering av funktionsbevarande och symtombehandling. Som framgår av figur 6 är den totala överlevnaden i denna serie likvärdig med de 5- och 10-årsöverlevnadssiffror på 75 % och 68 % som rapporterats av Esquivel och Sugarbaker3 och Ronnett et al.3,13 Även om patienterna i båda rapporterna hade en gynnsam patologi som definierats med hjälp av liknande kriterier finns det begränsningar i denna typ av analys eftersom proverna granskades av olika patologer och de kriterier som användes kanske inte helt och hållet återspeglar opublicerade nyanser som är inneboende i en fullständig patologisk analys. Denna observation stöder dock inte slutsatserna från författarna som föreslår att radikal cytoreduktion och adjuvant intraperitoneal behandling är ansvariga för förbättrad överlevnad hos patienter med PMP. Den tyder på att sjukdomens biologi, snarare än behandlingens aggressivitet, i slutändan definierar resultatet.

I denna studie var förbättrad överlevnad förknippad med fullständig cytoreduktion. Patienter som kunde genomgå fullständig cytoreduktion vid någon tidpunkt under behandlingen hade en medianöverlevnad på 12,8 år. Detta resultat stämmer överens med andra rapporter som tyder på att förbättrad överlevnad är förknippad med fullständig cytoreduktion.15-18 Den kirurgiska cytoreduktionens roll som orsak och verkan är dock inte klarlagd. I denna studie var mer omfattande ESS-3-operationer inte tydligt förknippade med vare sig förbättrad överlevnad eller större sannolikhet för fullständig cytoreduktion. Även om det är omöjligt att direkt jämföra omfattningen av utförda kirurgiska ingrepp mellan denna och andra studier, återspeglar omfattningen av kirurgi, som framgår av ESS-poängen, ett kirurgberoende fenomen som inte är oberoende förknippat med förbättrad överlevnad i denna serie. Även om patologisk beteckning inte var förknippad med förmågan att uppnå fullständig cytoreduktion, kan fullständig cytoreduktion återspegla ett sjukdomsfenomen (sjukdomens omfattning) och framstår som mer förutsägande för utfallet. Det är omöjligt att i en retrospektiv analys säga om det var effekten av behandlingen (fullständig cytoreduktion), tumörbiologin eller patientvalet som ledde till den associerade överlevnadsfördelen. Förväxlingsvariabler som tidpunkten för ingreppet (ökande ledtidsbias hos de patienter som genomgått tidigare cytoreduktion av sjukdom med låg volym) är också omöjliga att ta hänsyn till i denna typ av studie.

Analysen av data om återfall från denna serie understryker begränsningarna med att använda total överlevnad som den huvudsakliga slutpunkten vid utvärdering av patienter med PMP. Efter fullständig cytoreduktion fick 91 % av patienterna i denna serie återfall i sjukdomen, med ett medianvärde för det sjukdomsfria intervallet på endast 24 månader. Det sjukdomsfria intervallet var inte förknippat med patologisk undergrupp, kirurgins omfattning eller antalet operationer. Även hos de patienter som upplevde de bästa resultaten var sjukdomsrecidiv vanligt förekommande. Nittio procent av de överlevande efter 10 år krävde flera operationer för PMP-recidiv, och 77 % hade tecken på sjukdom antingen vid dödsfall eller vid avslutad uppföljning. Andra författare har noterat att återfall är vanligt efter en operation för PMP. I Mayos serie utvecklade 67 % av patienterna i slutändan recidiv och 50 % av recidiverna inträffade inom 2,5 år.15 Även om korttidsrecidiv av PMP efter aggressiva debulkingoperationer har uppgivits ligga i intervallet 35-40 %, är uppgifter om recidiv för långtidsöverlevare okända i litteraturen.1,18 En sådan ofullständig rapportering begränsar möjligheten att göra användbara jämförelser med uppgifterna i den här rapporten. Dessa data tyder dock på att ett sjukdomsfritt tillstånd inte är ett absolut krav för långtidsöverlevnad vid PMP.

Och även om en påvisbar långtidsöverlevnad gör det frestande att hävda att kirurgi för PMP är potentiellt botande, tyder den höga sannolikheten för recidiverande sjukdom i samband med långtidsöverlevnad starkt på att sådana påståenden är oprecisa. Även om botande, definierat som långtidsöverlevnad utan återfall, är sällsynt, kan noggrann tillämpning av kirurgiska ingrepp gynna noggrant utvalda patienter. Tyvärr betraktas kirurgisk behandling ofta på ett alltför förenklat sätt baserat på antingen “botande” eller “icke botande”. När det gäller kurativ behandling kan detta binära tänkande leda till att man tillämpar ett alltför aggressivt tillvägagångssätt, med tillhörande toxiska effekter, tills patienten helt klart inte kan räddas. När det inte är möjligt att “bota” kan det leda till en terapeutisk nihilism som kan leda till att man bortser från vikten av god palliativ vård. Användning av termen remission, som ofta används för att beskriva stabil sjukdom hos patienter med hematologiska maligniteter, skulle vara ett mer korrekt sätt att beskriva förloppet för patienter med PMP i ett sjukdomsfritt eller symtomfritt tillstånd.19

Betydelsen av en sådan terminologi är inte bara en fråga om semantik. Under den kurativa fasen av behandlingen kan konsekvenser av behandlingen såsom allvarlig akut toxicitet, obehag för patienten och till och med dödlighet ses som acceptabla risker för att uppnå en förlängning av livet.20 De funktionella och livskvalitetsmässiga problem som är förknippade med de betydande övre och nedre gastrointestinala resektioner som ibland utförs vid aggressiva kirurgiska ingrepp för PMP kan inte underskattas. Genom att förutsätta beslut med förväntningar på bot kan kirurgen uppmuntra patienten att acceptera risker som han eller hon annars kanske inte skulle tycka är acceptabla. Dessutom kan presentationen av överlevnadsdata som inte är kopplade till PMP:s naturliga historia eller utan relevanta uppgifter om återfall potentiellt “rama in” eller påverka patienternas beslut på ett olämpligt sätt. Som Lustig och Scardino21 skrev: “Det etiska kravet på att undvika inramning är särskilt relevant för kroniska eller långsamt progressiva tillstånd, där uppgifterna om behandlingsalternativens relativa effektivitet förblir oklara, och tendensen att vara omotiverat entusiastisk när det gäller den egna specialiteten och onödigt pessimistisk när det gäller andra alternativ måste motarbetas starkt”. Trots en enskild patients entusiasm över en sådan behandling måste kirurgen under sådana omständigheter visa särskild försiktighet för att undvika att minimera riskerna för morbiditet och minskad livskvalitet som kan bli följden. Genom att underskatta de kända osäkerheterna kring PMP undergräver kirurgerna inte bara den informerade samtyckesprocessen utan äventyrar också grunderna för en stark och varaktig terapeutisk allians som säkerligen kommer att krävas för optimal vård av patienten under den långtidsöverlevnad som är förknippad med denna sjukdom.22

Som i de flesta andra rapporter om PMP spelar patientens val en viktig roll för all terapi som används. I den här serien utvecklades den kirurgiska avsikten med varje efterföljande operation under sjukdomsförloppet. Under de första ingreppen tenderade operationerna att vara mer aggressiva och resulterade oftare i fullständig cytoreduktion. Även om patienterna vanligtvis hade symtom, fördes asymtomatiska patienter oftare till operation för sjukdom som endast kunde skönjas på röntgenundersökningar eller fysisk undersökning. Denna rapport visar på flera faktorer som delvis kan förklara kirurgernas förändrade inställning till patienter med PMP. Efter ett ESS-3-förfarande var efterföljande försök till fullständig cytoreduktion sällan framgångsrika. Kanske valde kirurgerna att inte erbjuda patienterna ytterligare radikal kirurgi efter att de redan misslyckats med ett tidigare försök. Efter en tidigare operation med en allvarlig komplikation fick patienterna dessutom sällan ytterligare en operation, vilket tyder på att kirurgerna väljer att inte välja ut patienter för ytterligare ingrepp efter att tidigare ha drabbats av allvarlig morbiditet. Efter de första försöken till mer aggressiv behandling blev operationerna successivt mer palliativa till sin karaktär. Det är omöjligt att i en rapport som denna fastställa vilka faktorer kirurgerna använde för att välja ut PMP-patienter för palliativa operationer. För författarna verkade det som om symtomens svårighetsgrad, fysisk och funktionell status, ingreppets förväntade hållbarhet och patientens förväntade överlevnad spelar viktiga roller i denna beslutsprocess.

PMP förblir en sjukdom som följer “ett oavbrutet men långvarigt kliniskt förlopp”.15 Trots att vi har fått en mycket bättre förståelse för detta tillstånds biologi, är effekten av terapi fortfarande ofullständigt förstådd. Även om fullständig cytoreduktion är förknippad med förlängd total överlevnad är återfall i sjukdomen vanligt och det krävs ofta flera operationer. Patienterna kan få långvariga perioder av remission utan symtom, men långvarig sjukdomsfri överlevnad är mycket ovanlig. I försöken att skapa teoretiskt attraktiva och enhetliga behandlingsprotokoll bör man inte minimera den kritiska betydelsen av patienturvalet utan snarare utforska den för att förstå de viktigaste faktorerna för ett bra kliniskt beslutsfattande. Man bör inte glömma den visdom som tidigare uttryckts av Cady,23 som är särskilt tillämplig på studiet av PMP. Han skriver att “i den kirurgiska onkologins värld: Biologin är kung, urvalet är drottning, och de tekniska detaljerna i de kirurgiska förfarandena är rikets prinsar och prinsessor. Ibland försöker prinsen och prinsessan tillskansa sig tronen; de misslyckas nästan alltid med att övervinna kungens och drottningens mäktiga krafter”. I framtiden kan randomiserade försök som använder relevanta kliniska slutpunkter och lämpliga kontrollgrupper utgöra grunden för en bättre förståelse av kirurgins roll vid PMP. Även om många har dragit slutsatsen att sjukdomens sällsynthet förhindrar en sådan prövning, tyder storleken på de rapporter som nu finns dokumenterade i litteraturen på att sådana insatser i en multicentermiljö skulle kunna vara möjliga.