Dyskusja

Przypadek ten opisuje przypadek nigdy niepalącego, LFS, u którego nawracający, przerzutowy gruczolakorak płuca zawierał aktywujące i uwrażliwiające mutacje EGFR i ERBB2 i który uzyskał całkowitą odpowiedź na podwójny inhibitor EGFR i ERBB2. Ten przypadek nasuwa szereg istotnych rozważań klinicznych, diagnostycznych i naukowych.

Byłoby bardzo interesujące dowiedzieć się, czy mutacje EGFR i ERBB2 u naszego pacjenta współistnieją w jednym klonie guza, czy też reprezentują dwa niezależne klony, a dalsze badania w tym kierunku będą prowadzone w przyszłości, jeśli będzie to wykonalne, na przykład poprzez użycie przeciwciał specyficznych dla mutacji. Byliśmy w stanie ocenić częstości alleli tych mutacji w próbce do badań klinicznych i bardzo podobne częstości alleli mutacji EGFR i ERBB2 silnie sugerują ich współwystępowanie w obrębie tego samego klonu komórek nowotworowych. Dalsze badania w takich przypadkach mogłyby być rozważane również w momencie progresji, aby lepiej określić, która mutacja/ścieżka jest kluczowa w napędzaniu oporności na leki. Tylko około 1% raków płuca zawiera mutacje podwójnego czynnika sprawczego w momencie rozpoznania.10 Częstość ta może być jednak niedoszacowana, ponieważ u chorych na zaawansowanego raka płuca zwykłe metody badawcze, takie jak bezpośrednie sekwencjonowanie, mogą wykazywać zmniejszoną czułość, ponieważ odsetek DNA nowotworowego w typowej próbce często wynosi poniżej 20%.11

Nasza pacjentka jest nosicielką mutacji TP53 w linii zarodkowej, co predysponuje ją do wielu nowotworów złośliwych, takich jak Schwannoma, gruczolakoraki płuc, piersi i atypowy leiomyoma. TP53 jest białkiem supresyjnym nowotworów, którego funkcja jest często tracona w nowotworach poprzez mutacje missense genu TP53. Stwierdzono, że mutacje TP53 współwystępują z mutacjami EGFR u chorych na raka płuca, co stwierdzono u 38% japońskich chorych na raka płuca z mutacjami EGFR i odnotowano u 34% chorych na raka płuca w międzynarodowym projekcie The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) i Network Genomic Medicine (NGM) dotyczącym klasyfikacji opartej na genomice.12,13 Można przypuszczać, że utrata TP53 może predysponować do synchronicznego rozwoju onkogennych mutacji EGFR i ERBB2 poprzez upośledzenie odpowiedzi na uszkodzenia DNA, ponieważ w przeciwnym razie te zdarzenia onkogenne rzadko współwystępują. Co bardzo intrygujące, w ostatnim opisie przypadku pacjenta z LFS oraz rakiem piersi i płuca odnotowano podobne podwójne mutacje EGFR i ERBB2 oraz odpowiedź na leczenie lapatynibem.14 Związek między TP53 a podwójnymi mutacjami EGFR/ERBB2 może być przyczynowy lub asocjacyjny, ale obecnie nie jest określony i może być zbadany w rejestrach guzów LFS. Co ciekawe, guzy zmutowane TP53 z mutacją EGFR radziły sobie gorzej niż guzy TP53 typu dzikiego z mutacją EGFR.13 Dalsze badanie charakterystyki molekularnej szlaków onkogennych napędzanych mutacją TP53 może ujawnić dodatkowy wgląd diagnostyczny i terapeutyczny w guzy LFS.

Mutacja genu L858R EGFR u pacjenta nie została pierwotnie wykryta w bloku komórek płynu opłucnowego podczas bezpośredniego sekwencjonowania EGFR, standardowego badania molekularnego. Próbka zawierała komórki nowotworowe zmieszane z komórkami niezłośliwymi, co w połączeniu z silnie komórkowym tłem zapalnym prawdopodobnie wpłynęło na czułość i dało fałszywie ujemny wynik testu. W późniejszym czasie, obecność mutacji L858R została potwierdzona poprzez standardowe sekwencjonowanie pierwotnej próbki pacjenta, która była bardziej komórkową próbką resekcyjną z 2007 roku. Sytuacja ta pokazuje, że konieczna jest staranna komunikacja między lekarzami prowadzącymi leczenie a ośrodkami wykonującymi badania patologiczne, aby upewnić się, że do badań wykorzystywane są próbki najistotniejsze klinicznie i najlepsze technicznie. Chociaż od dawna wiadomo, że mutacje ERBB2 występują w raku płuca i są postrzegane jako możliwe do zastosowania, nie wykonuje się powszechnych badań ERBB2.15 W przypadku naszego pacjenta standardowe badania molekularne nie ujawniłyby obecności współistniejącej mutacji ERBB2. Takie przypadki mogą sugerować, że w przyszłości standardowe badania molekularne będą musiały obejmować zmiany w ERBB2. Profilowanie genomowe za pomocą kompleksowego klinicznego badania sekwencjonowania nowej generacji, jak w tym przypadku, ujawnia możliwe do wykrycia zmiany genomowe u dużego odsetka pacjentów, umożliwiając w ten sposób optymalny dobór terapii ukierunkowanych molekularnie w celu poprawy wyników leczenia.16 W niedawnym badaniu wykazano wykonalność kompleksowego profilowania genomowego opartego na klinicznej klasie sekwencjonowania nowej generacji w opisywaniu zmian w próbkach cytologicznych, w tym aspiracji cienkoigłowej (fine-needle aspirations, FNA) nowotworów płuc. W przypadku nowotworów trzustki uzyskano doskonałą (100%) zgodność między profilami genomowymi próbek FNA a wszystkimi dostępnymi dopasowanymi resekcjami guza.17

Klinicznie i radiologicznie u tego pacjenta uzyskano znakomitą odpowiedź na afatynib, inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) drugiej generacji, który nieodwracalnie hamuje kinazy EGFR i ERBB2/HER2.18,19 Chociaż odpowiedź u tego pacjenta może zależeć przede wszystkim od zahamowania jednego szlaku onkogennego, przypadek ten sugeruje, że oba szlaki były kluczowymi celami. Guzy, w których występują wspólne aktywujące mutacje EGFR, substytucja zasadowa L858R i delecja eksonu 19, są bardzo wrażliwe na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR, a odsetek odpowiedzi wynosi 60-80%. Klinicznie, reaktywność gruczolakoraków płuc zmutowanych w ERBB2 nie była do tej pory rygorystycznie oceniana, głównie z powodu braku rutynowych badań. Niedawno rozpoczęto jednak prospektywne badanie “koszykowe” neratynibu, pan-ERBB2 inhibitora u chorych z mutacją ERBB2 w dużym stopniu niezależną od miejsca pochodzenia (NCT01953926). W doniesieniach przedklinicznych wykazano, że zmiany ERBB2 odpowiadają na terapię anty-ERBB2, w tym na nieodwracalne inhibitory HER2: afatynib i dakomitynib.20

Afatynib jest silnym, małocząsteczkowym, nieodwracalnym inhibitorem pan ErbB (EGFR, IC50 0,5 nM i ERBB2, IC50 14 nM).19 Całkowitą odpowiedź na afatynib odnotowano w raku płuca z mutacjami EGFR (delecja 19 lub L858R).21 W porównaniu z podwójną chemioterapią pierwszej linii afatynib poprawił przeżycie wolne od progresji u chorych z mutacjami aktywującymi EGFR, co doprowadziło do jego niedawnego zatwierdzenia przez FDA. Afatynib jest również silnym inhibitorem kinazy ERBB2.22 Ze względu na dodatkową aktywność afatynibu wobec HER2 jest on aktywnie badany w raku piersi oraz w innych nowotworach napędzanych przez EGFR i HER2.18,23-25 Monoterapia afatynibem wykazała aktywność kliniczną w ERBB2-dodatnim raku piersi, w tym w raku piersi opornym na trastuzumab.24

Afatynib jest nie tylko aktywny wobec mutacji EGFR, na które ukierunkowane są TKI pierwszej generacji, takie jak erlotynib lub gefitynib, ale wydaje się również wykazywać pewną przedkliniczną aktywność wobec mutacji EGFR niewrażliwych na te standardowe terapie, takich jak EGFR T790M i insercje eksonu 20.22 Gromadzące się dowody wskazują na wzajemne powiązania między członkami rodziny HER w rozwoju nabytej oporności na terapię EGFR-TKI.26,27 Nadekspresja HER2 może również powodować oporność na EGFR-TKI w modelach linii komórkowych, a gen HER2 został wzmocniony w znacznej części guzów u myszy i ludzi z nabytą opornością na erlotynib. Jak zauważono wcześniej, ponowna biopsja takiego unikalnego guza po progresji mogłaby dostarczyć dalszych wskazówek dotyczących udziału dwóch synchronicznych szlaków onkogennych w nabytej oporności.

Według naszej wiedzy, nasze doniesienie o pacjencie z LFS z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc zawierającym mutacje linii zarodkowej EGFR L858R, ERBB2 S310F i TP53, wykazującym całkowitą i trwałą odpowiedź na afatynib, jest pierwszym przypadkiem tego rodzaju. Pacjentka całkowicie odpowiedziała na afatynib po niepowodzeniu wielu linii chemioterapii. Ten przypadek dobrze ilustruje rosnącą siłę badań molekularnych i terapii celowanych w leczeniu opornego na leczenie zaawansowanego gruczolakoraka.